Exploring Novel Synthetic Lethal Partners for Anticancer Therapy

The currently available anticancer therapies are restricted by low therapeutic indexes and nefarious side-effects consequential from a non-selective targeting of rapidly dividing cells. Synthetic Lethality (SL) – death occurring from concomitant, but not individual, disruption of two genes – is a promising approach to selective cancer cell-targeting, ameliorating overall outcomes of cancer treatment. In this project, we seek to explore novel synthetically lethal interactions between chromatin modifiers and enzymes that maintain replication fidelity. Using genetic ablation of the candidate enzymes, we assessed the viability of cancer cells with somatic loss of a histone methyltransferase. To inspect the specificity of the lethal phenotype, we compared the viability of wild-type and knock-out isogenic cancer cells as well as of natural mutant cancer cells. The results obtained revealed that the simultaneous loss of histone modifications and of replication fidelity yields a synthetic lethal phenotype that may be explored for the development of novel anticancer therapies.As terapias contra o cancro atualmente disponíveis são restritas no seu efeito, com um índice terapêutico baixo e efeitos secundários nefastos resultantes de uma terapia que mata qualquer célula em proliferação acelerada. A Letalidade Sintética (LS) – morte celular recorrente de perturbação concomitante, mas não individual, de dois genes – é uma abordagem específica contra células cancerígenas, melhorando o efeito do tratamento. Neste projeto, pretende-se explorar interações por letalidade sintética inovadoras entre proteínas modificadoras de cromatina e enzimas que mantêm a fidelidade da replicação. Pela ablação genética das enzimas candidatas, determinou-se a viabilidade de células cancerígenas após a perda somática de uma metiltransferase de histonas. Pretendendo testar a especificidade do fenótipo letal, comparou-se a viabilidade de células cancerígenas isogénicas wild-type e knock-out, assim como de células cancerígenas naturalmente mutadas. Os resultados obtidos revelaram que perturbação simultânea de modificações de histonas e de fidelidade da replicação culmina num fenótipo de Letalidade Sintética, com o potencial de ser explorado para o desenvolvimento de terapias inovadoras contra o cancro