Analisi computazionale di Big Data per identificare biomarcatori di risposta al trattamento. Il ruolo della farmacologia digitale nella rivoluzione omica dell'oncologia di precisione.

La medicina di precisione in oncologia è un paradigma e il cancro del polmone ne fornisce esempi importanti tra i tumori solidi maligni. Il cancro del polmone è una malattia dinamica, eterogenea anche all'interno dei singoli pazienti; mutevole nel tempo oltre che nello spazio. È per questo che anche le terapie più moderne, seppur efficaci, non hanno raggiunto i risultati sperati. Sono stati identificati numerosi biomarcatori, e tutti hanno condotto a risultati controversi. Tra questi l'espressione tumorale di PD-L1, il carico mutazionale, e il monitoraggio delle singole mutazioni di geni bersaglio di terapia target (come quelli dell’EGFR nei tumori non a piccole cellule). Anche la differente espressione di quattro regolatori trascrizionali chiave (ASCL1, NEUROD1, POU2F3 e YAP1) nei tumori a piccole cellule non ha prodotto risultati incisivi. Ad oggi, non è ancora chiaro come combinare questi biomarcatori, tra loro e con altri parametri clinici e biometrici (vedi le caratteristiche radiomiche), per identificare quei pazienti che trarrebbero veramente beneficio da determinati trattamenti. La farmacologia digitale si inserisce in questo scenario come game-changer, con il potenziale di aggregare coerentemente questo mare di informazioni, distinte ma interconnesse, già disponibili. A tal proposito, da campioni di sangue (12ml), sono stati raccolti DNA tumorale libero circolante e mRNA esosomiale. Il materiale è stato analizzato via droplet digital PCR per saggiare la presenza di alcune mutazioni somatiche (genomica) e quantificare l’espressione di certi trascritti (trascrittomica), rispettivamente. Dati clinici e molecolari sono stati recuperati anche da cBioPortal e dal TCGA, per un’analisi su larga scala che identificasse clusters di alterazioni interdipendenti responsabili di comportamenti clinici divergenti e diversa suscettibilità ai trattamenti. Parallelamente, caratteristiche radiomiche sono state estrapolate da immagini di tomografia computerizzata utilizzando il software convalidato LifeX®. Dati genomici, trascrittomici e radiomici sono stati raccolti in “firme” predittive. I risultati sono stati validati su coorti indipendenti. L'innovativo collegamento dei profili molecolari dei singoli pazienti alle relative caratteristiche radiomiche e cliniche, così come quello ottenuto dallo studio di set di dati liberamente accessibili, si è rivelato un valido strumento per cogliere l’eterogeneità clonale e determinare interazioni biologiche significative (p