Relazione tra ipertrofia e fattori di crescita in cardiomiopatia ipertrofica.

L’eziologia della cardiomiopatia ipertrofica è nota da alcuni anni: è malattia a trasmissione dominante con penetranza incompleta dovuta a mutazioni di geni codificanti per proteine del sarcomero. L’estrema eterogeneità dei quadri morfologici e clinici, anche in presenza della stessa mutazione, indica che il fenotipo è determinato dall’interazione del genotipo con fattori ambientali, altri geni modificatori, espressione di fattori di crescita od altro; in altri termini, la patogenesi della malattia è ignota. Un’ipotesi patogenetica è che la mutazione delle proteine sarcomeriche induce un deficit contrattile a livello subcellulare, che a sua volta stimola il rilascio di fattori di crescita che determinano le alterazioni patologiche della malattia (ipertrofia dei cardiomiociti, malallineamento delle fibrocellule [disarray], fibrosi interstiziale, ipertrofia della media delle arteriole coronariche etc.), con un meccanismo analogo a quello che si attiva nell’ipertrofia secondaria a sovraccarico di pressione. Analogamente all’ipertrofia secondaria, una quota di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica presenta un’evoluzione verso la forma dilatativa con disfunzione sistolica; i meccanismi alla base di tale transizione non sono stati finora identificati. Questo programma di ricerca intende analizzare i seguenti aspetti: 1. Lo sviluppo dell’ipertrofia. Questa tematica sarà affrontata in tre modelli. Il primo è quello della patologia umana, in cui fattori di crescita e marcatori di scompenso/ipertrofia saranno analizzati in modo “cross sectional” in un’ampia popolazione di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica di varie fasce d’età, e se ne valuterà il potenziale impatto su parametri clinici, sull’entità dell’ipertrofia valutata con Magnetic Resonance Imaging [MRI] ed ecocardiografia, e sullo sviluppo di fibrosi interstiziale. Il secondo si basa sullo studio di frammenti di tessuto da pazienti con cardiomiopatia ipertrofica o ipertrofia secondaria e si prefigge di valutare le eventuali differenze tra ipertrofia primaria e secondaria sull’espressione e la distribuzione di proteine contrattili e di canali ionici, in rapporto anche alla presenza di fibrosi interstiziale. Il terzo è un modello murino transgenico che sovraesprime l’ornitina decarbossilasi (ODC) a livello cardiaco e sviluppa ipertrofia miocardica. Si valuterà l’effetto di fattori di crescita sulle proprietà dei cardiomiociti isolati, ed in vivo si analizzeranno i fattori di crescita sia circolanti che tessutali in diversi periodi della vita degli animali (prima dello sviluppo dell’ipertrofia, nella sua fase iniziale e con ipertrofia conclamata). 2. La transizione verso la forma dilatativa, caratterizzata da deficit inotropo. Questo aspetto sarà analizzato valutando l’interazione genotipo-fenotipo in pazienti in fase dilatativa: con istologia su cuori espiantati o autopsie, con MRI, con Integrated Back Scatter e con lo studio del metabolismo del collagene. 3. L’influenza dell’ipertrofia per se o delle mutazioni causali, della fibrosi interstiziale e dei geni modificatori sull’aritmogenesi. Su tessuto di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica o forme di ipertrofia secondaria si valuterà il profilo di espressione di canali ionici. Le proprietà elettrofisiologiche di cardiomiociti isolati normali ed ipertrofici saranno studiate dopo trasfezione con vettori di cDNA recanti mutazioni di proteine contrattili o di canali ionici. Per questi scopi le Unità useranno un approccio integrato che tiene conto delle differenti competenze (di cardiologia clinica, di patologia generale, di anatomia patologica, di diagnostica per immagini e di biochimica)