ll lato oscuro degli antipsicotici: coinvolgimento dei meccanismi glutammatergici

L’ipotesi glutammatergica della schizofrenia che nella sua formulazione piu’ conservativa postula un deficit funzionale di vario tipo del recettore N- Metil D- Aspartato, mancato controllo del release di dopamina e conseguente iperdopaminergia sottocorticale, quantunque sostenuta da evidenze sperimentali multiple di tipo preclinico e clinico non ha “generato” a tutt’oggi significative ricadute in temini di traslazione nella terapia delle psicosi, nonostante interessanti inferenze emergano da studi su composti agonisti dei recettori metabotrpici di tipo I e tipo II. 2. D’altro canto a piu’ di cinquant’anni dell’introduzione del primo neurolettico, l’occupazione dei recettori dopaminergici D2 rimane il meccanismo cruciale per l’azione “anti-psicotica: anche dei composti di nuova generazione. 3. Un aspetto controverso dell’azione degli antipsicotici riguarda la possibilita’ di un’azione diretta e/o indiretta degli stessi sul sistema glutammatergico in parte responsabile del meccanismo di azione degli antipsicotici oltre l’occupazione D2R. 4. Evidenze multiple indicano che alcuni antipsicotici (in particolare a profilo recettoriale pleiotropico ) possano impattare l’espressione genica dei recettori glutammatergici (NMDAR , AMPAR), e dei trasportatori del glutammato modulando di conseguenza l’interazione dopamino glutammatergica. 5. Piu’ recentemente evidenze di tipo preclinico suggeriscono che antipsicotici con differente affinita’ per i recettori D2R possano modulare in maniera differenziale l’espressione di molecole della densita postsinaptica (PSD95, Shank, Norbin , Homer) direttamente coinvolte nella regolazione funzionale nel trafficking dei recettori glutammatergici mGluRs e NMDAR. 6. In particolare Homer e proteine funzionalmente correlate appiono coinvolte nei correlati di tipo motorio e di tipo cognitivo sia di modelli animali di psicosi sia dell’azione di farmaci antipsicotici, rappresentando un innovativo target per possibili nuove inferenze di fisiopatologia e nuove strategie terapeutich