Searching for new pharmacological targets in schizophrenia

L’ipotesi glutammatergica della schizofrenia che nella sua formulazione piu’ conservativa postula un deficit funzionale di vario tipo del recettore N- Metil D- Aspartato, mancato controllo del release di dopamina e conseguente iperdopaminergia sottocorticale, quantunque sostenuta da evidenze sperimentali multiple di tipo preclinico e clinico non ha “generato” a tutt’oggi significative ricadute in temini di traslazione nella terapia delle psicosi, nonostante interessanti inferenze emergano da studi su composti agonisti dei recettori metabotrpici di tipo I e tipo II. 2. D’altro canto a piu’ di cinquant’anni dell’introduzione del primo neurolettico, l’occupazione dei recettori dopaminergici D2 rimane il meccanismo cruciale per l’azione “anti-psicotica: anche dei composti di nuova generazione. 3. Un aspetto controverso dell’azione degli antipsicotici riguarda la possibilita’ di un’azione diretta e/o indiretta degli stessi sul sistema glutammatergico in parte responsabile del meccanismo di azione degli antipsicotici oltre l’occupazione D2R. 4. Evidenze multiple indicano che alcuni antipsicotici (in particolare a profilo recettoriale pleiotropico ) possano impattare l’espressione genica dei recettori glutammatergici (NMDAR , AMPAR), e dei trasportatori del glutammato modulando di conseguenza l’interazione dopamino glutammatergica. 5. Piu’ recentemente evidenze di tipo preclinico suggeriscono che antipsicotici con differente affinita’ per i recettori D2R possano modulare in maniera differenziale l’espressione di molecole della densita postsinaptica (PSD95, Shank, Norbin , Homer) direttamente coinvolte nella regolazione funzionale nel trafficking dei recettori glutammatergici mGluRs e NMDAR. 6. In particolare Homer e proteine funzionalmente correlate appiono coinvolte nei correlati di tipo motorio e di tipo cognitivo sia di modelli animali di psicosi sia dell’azione di farmaci antipsicotici, rappresentando un innovativo target per possibili nuove inferenze di fisiopatologia e nuove strategie terapeutiche. Bibliogafia López-Gil X, Artigas F, Adell A. Unraveling monoamine receptors involved in the action of typical and atypical antipsychotics on glutamatergic and serotonergic transmission in prefrontal cortex. Curr Pharm Des. 2010;16(5):502-15. Iasevoli F, Tomasetti C, Marmo F, Bravi D, Arnt J, de Bartolomeis A. Divergent acute and chronic modulation of glutamatergic postsynaptic density genes expression by the antipsychotics haloperidol and sertindole. Psychopharmacology 2010 Jul 23. Epub ahead of print]PMID: 20652539 Iasevoli F, Fiore G, Cicale M, Muscettola G, de Bartolomeis A Haloperidol induces higher Homer1a expression than risperidone, olanzapine and sulpiride in striatal sub-regions Psychiatry Res. 2010 May 15;177(1-2):255-60