Progettazione e Sintesi di Nuovi Farmaci Antitumorali: Intercalanti del DNA ed Inibitori della Farnesiltransferasi

Il programma di ricerca presentato si propone di individuare composti innovativi utilizzabili nel controllo dei processi tumorali. Le nuove molecole, oggetto della presente ricerca, avranno come bersaglio alcuni target biologici che rivestono un ruolo chiave nei processi di neoformazione, sviluppo, invasione e vitalità dei tumori. I target biomolecolari selezionati per questa ricerca sono specificamente sovraespressi dalle cellule tumorali e per questo possono essere utilizzati per colpire selettivamente con diversi meccanismi questo tipo di cellule. Sfruttando le competenze e le interazioni fra gli studiosi afferenti alle quattro unità che fanno capo al presente progetto, verranno progettate e studiate nuove molecole sintetiche in grado di esercitare un’attività antineoplastica attraverso efficaci e selettivi effetti apoptotici, citotossici, antiproliferativi, antiangiogenici e antimetastatici. Verranno così studiati ligandi in grado di: 1) provocare effetti pro-apoptotici interagendo con strutture recettoriali, iperespresse in molte linee cellulari tumorali, coinvolte nella regolazione della modulazione della permeabilità della membrana mitocondriale [recettore benzodiazepinico di tipo periferico (PBR), proteina Bcl-2 e canali anionici voltaggio dipendenti VDAC], o attraverso l’interazione con i recettori SIGMA-2 (coinvolti anche nell’insogenza della Multi Drug Resistance ai chemiterapici antitumorali). Alcuni dei ligandi per i recettori PBR e SIGMA-2 più interessanti saranno anche marcati per essere utilizzati nella mappatura di tessuti tumorali iperesprimenti tali proteine o come veicolo di organoborani selettivi e citotossici per i tessuti tumorali nella Boron Neutron Capture Therapy (BNCT); 2) agire quali antiproliferativi interferendo o con le funzioni del DNA (composti intercalanti ed inibitori delle topoisomerasi), o con la farnesiltransferasi nella farnesilazione di proteine Ras, o ancora con proteine kinasi (src tirosina kinasi); 3) agire quali antiangiogenici, antimetastatici e pro-apoptotici inibendo l’azione di specifiche metalloproteinasi della matrice extracellulare