Chronic granulomatous disease: clinical, genetic and immunological characterization of patients with susceptibility to infections and hyperinflammation

A Doença Granulomatosa Crônica é caracterizada pela falha da explosão respiratória em fagócitos devido a perda de função da NADPH oxidase, gerando quadros de susceptibilidade a infecções e hiperinflamação, cujos mecanismos permanecem pouco esclarecidos. Nosso trabalho analisou uma coorte de 11 pacientes DGC com quadro clínico compatível com DGC (como abcessos, pneumonias, granulomas, infecções bacterianas e fúngicas). Foram identificadas variantes patogênicas em 5 pacientes, sendo 4 no gene CYBB e 1 no NCF1. A partir dessa coorte, investigamos respostas realizadas por células dendríticas derivadas de monócitos (mo-DC) e a polarização de linfócitos T de pacientes DGC em comparação com indivíduos saudáveis. Mo-DCs cultivadas com LPS, Candida albicans e BCG apresentaram elevada expressão do marcador CD1a, redução da expressão de CD40 e perfis de citocinas favorecendo a polarização de linfócitos Th17 (elevada produção de IL-23 e IL-6) e desfavorecendo resposta Th1 (baixa produção de IL-12p70). Linfócitos T efetores cocultuvados com mo-DCs maduras autólogas de pacientes DGC apresentaram capacidade normal de diferenciação de células T naïve em células T efetoras Th1 e Th17, porém há uma hiperexpressão do eixo Th17, evidenciado pelo aumento da expressão de IL-23 pelas mo-DCs, aumento da população de linfócitos Th17 e a produção exacerbada de IL-17A e IL-6 por linfócitos. A hiperativação do eixo Th17 tem sido relatado em uma gama de doenças inflamatórias, como doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatoide e esclerose múltipla. O estudo apontou possíveis novos mecanismos relacionados a hiperinflamação e a susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas em DGC.Chronic Granulomatous Disease is characterized by failure of the respiratory burst in phagocytes due to loss of NADPH oxidase function, generating susceptibility to infections and hyper-inflammation whose mechanisms remain unclear. Our study analyzeda cohort of 11 CGD patients with a clinical picture of CGD (such as abscesses, pneumonia, granulomas, bacterial and fungal infections). Pathogenic variants were identified in 5 patients, 4 in the CYBB gene and 1 in the NCF1. From this cohort, we investigated responses performed by monocyte-derived dendritic cells (mo-DC) and the polarization of T lymphocytes from CGD patients compared to healthy subjects. Mo-DCs cultured with LPS, Candida albicans and BCG showed high expression of the CD1a marker, reduced expression of CD40 and cytokine profiles favoring the polarization of Th17 lymphocytes (elevated production of IL-23 and IL-6) and disfavoring the Th1 response (low production of IL-12p70). Effector T lymphocytes co-cultured with mature autologous mo-DCs from CGD patients showed normal ability to differentiate from naive T cells into Th1 and Th17 effector T cells, but there is a hyperexpression of the Th17 axis, evidenced by the increased expression of IL-23 by the DCs, an increase in the Th17 lymphocyte population and the exacerbated production of IL-17A and IL-6 by lymphocytes. Hyperactivation of the Th17 axis has been reported in a range of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Our study provided additional about the immunopathology of CGD and its mechanisms related to hyperinflammation and susceptibility to bacterial and fungal infections