Investigations into the molecular mechanisms of angiogenesis based on gene expression data in a murine model, and its application in breast cancer prognosis

A angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. A angiogênese fisiológica é bastante restrita durante a fase adulta e ela ocorre sob delicado controle da expressão gênica. Doenças dependentes de angiogênese, como retinopatias e câncer, induzem fatores capazes de alterar a expressão desses genes, promovendo um desenvolvimento desordenado de novos vasos sanguíneos, sendo esse processo caracterizado como angiogênese patológica. Sabe-se que o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um dos principais componentes que orquestram a angiogênese e, portanto, esse fator tornou-se um alvo terapêutico para o tratamento de doenças dependentes da angiogênese. Essas terapias são eficazes, mas uma fração importante dos pacientes é refratária ou torna-se resistente à terapia anti-VEGF. Outra dificuldade são os efeitos adversos, uma vez que o VEGF também é importante para a sobrevivência das células endoteliais. Por isso, terapias alternativas mais eficientes e com menos efeitos colaterais são necessárias. Nas últimas décadas, com os avanços das tecnologias genômicas, constatou-se que os RNAs não-codificantes (ncRNAs) têm papel central na regulação gênica, incluindo a angiogênese. Com isso em mente, o presente trabalho buscou identificar ncRNAs importantes na angiogênese para produzir uma rede integrada de mRNAs e ncRNAs da angiogênese patológica. Foram produzidas duas redes de regulação gênica, onde cada uma representa uma fase da neovascularização: (1) a resposta inicial à hipóxia e (2) a consequente proliferação, migração e diferenciação das células endoteliais durante o processo de neovascularização. A medicina de precisão é uma área que busca desenvolver terapias direcionadas para cada paciente. Por exemplo, qual paciente responde ou não a determinado medicamento. Utilizando os genes identificados nas duas redes, desenvolvemos 3 assinaturas gênicas de angiogênese com valor prognóstico para pacientes com câncer de mama, outra doença dependente da angiogênese. Paralelamente, foram identificadas 60 variantes diferencialmente expressas e, portanto, possíveis alvos terapêuticos seletivos da angiogênese patológica. Coletivamente, os resultados desses estudos demonstram o potencial das redes gênicas produzidas para o desenvolvimento de novas terapias ou métodos diagnósticos para as doenças dependentes da angiogênese.Angiogenesis is the process of forming new blood vessels from pre-existing vessels. Physiological angiogenesis is quite restricted during adulthood, and it occurs under the delicate control of gene expression. Angiogenesis-dependent diseases, such as retinopathies and cancer, induce factors capable of altering the expression of these genes, promoting a disordered development of new blood vessels, this process being characterized as pathological angiogenesis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is known to be one of the main components that orchestrate angiogenesis and therefore this factor has become a therapeutic target for the treatment of angiogenesis-dependent diseases. These therapies are effective, but a significant fraction of patients is refractory or resistant to anti-VEGF therapy. Another difficulty is the adverse effects since VEGF is also important for the survival of endothelial cells. Therefore, more efficient alternative therapies with fewer side effects are needed. In recent decades, with advances in genomic technologies, it was found that non-coding RNAs (ncRNAs) play a central role in gene regulation, including angiogenesis. The present work sought to identify ncRNAs important in angiogenesis to produce an integrated network of pathological angiogenesis mRNAs and ncRNAs. Two gene regulatory networks were produced, each representing a phase of neovascularization: (1) the initial response to hypoxia and (2) the consequent proliferation, migration, and differentiation of endothelial cells during the process of neovascularization. Precision medicine is an area that seeks to develop targeted therapies for each patient. For example, which patient responds or does not respond to a particular drug. Using the genes identified in the two networks, we developed 3 angiogenesis gene signatures with prognostic value for patients with breast cancer, another angiogenesis-dependent disease. In parallel, 60 differentially expressed isoforms were identified and, therefore, possible selective therapeutic targets of pathological angiogenesis. Collectively, the results of these studies demonstrate the potential of the gene networks produced for the development of new therapies or diagnostic methods for angiogenesis-dependent diseases