Étude du rôle de UBAP2L dans l’homéostasie cellulaire

La polo-like kinase 1 (PLK1) est un régulateur de la division cellulaire eucaryote. Au cours de la mitose, la régulation dynamique de PLK1 est cruciale pour ses rôles dans l'assemblage du fuseau, la ségrégation des chromosomes et la cytokinèse. Elle est médiée par des voies non protéolytiques et protéolytiques de l'ubiquitine. Cependant, les mécanismes moléculaires régissant ces différents signaux sur PLK1 restent mal définis. Ici, nous identifions la protéine de liaison à l'ubiquitine 2-Like (UBAP2L) régulant spécifiquement PLK1 et non d'autres facteurs mitotiques ou membres de la famille PLK par son domaine C-terminal. Nous démontrons que UBAP2L est recruté aux kinétochores (KTs) en métaphase grâce à PLK1, favorisant son retrait des KTs et sa dégradation correcte en fin de mitose, probablement en assurant l'interaction de PLK1 avec la ligase E3 CULLIN3 (CUL3), dont nous avons démontré qu'elle régule la localisation de PLK1 aux KTs et la ségrégation fidèle des chromosomes d'une manière non protéolytique. La déplétion d'UBAP2L cause une activité aberrante de PLK1, provoquant des erreurs de ségrégation, l’instabilité génomique et la mort cellulaire. Finalement, nous apportons des résultats préliminaires montrant l’implication de UBAP2L dans le signalement des dommages à l’ADN et dans l’autophagie.Polo-Like Kinase 1 (PLK1) is a key regulator of eukaryotic cell division. During mitosis, dynamic regulation of PLK1 is crucial for its roles in spindle assembly, chromosome segregation and cytokinesis and is mediated by ubiquitin-dependent pathways where both nonproteolytic and proteolytic ubiquitylation has been implicated. However, the molecular mechanisms governing these different ubiquitin signals on PLK1 remain ill-defined. Here, we identify the Ubiquitin-Binding Protein 2-Like (UBAP2L) that specifically regulates PLK1 and not other mitotic factor nor PLK family members through its C-terminal domain. We demonstrate that UBAP2L is recruited to kinetochores (KTs) during metaphase in a PLK1- dependent manner, promoting PLK1’s removal from KTs and proper degradation after mitosis completion possibly by ensuring interaction of PLK1 with CULLIN3 (CUL3) Ring E3-Ligase, which we previously demonstrated to regulate timely localization of PLK1 to KTs and faithful chromosome segregation in a non-proteolytic manner. UBAP2L depletion leads to an aberrant PLK1 activity, causing severe segregation errors, genomic instability and cell death. Finally, we provide preliminary evidence that UBAP2L is involved in DNA damage signaling and autophagy