Der Protonentransport über den humanen Monocarboxylattransporter 1 wird durch das anionische Substrat vermittelt

Es ist bekannt, dass Laktat einen universellen Nährstoff für Zellen darstellt. Der Austausch des Anions über Zellmembranen hinweg wird im Menschen zu einem großen Anteil von Vertretern der Monocarboxylattransporter- Familie (MCT-Familie) vermittelt. Daher gelten MCT als Arzneistoff-Target. Ein umfassendes Verständnis der mechanistischen Zusammenhänge innerhalb des Transporters könnte die Entwicklung hoch wirksamer Inhibitoren erleichtern und so den Fortschritt in der Behandlung von Krebserkrankungen beschleunigen. In dieser Arbeit wurden MCT1 und verschiedene Punktmutanten des Transporters heterolog in Saccharomyces cerevisiae exprimiert. In verschiedenen Funktionsassays wurden zum einen Substrate und Nicht-Substrate des Transporters identifiziert, zum anderen wurden Substrataffinität, die pH-Abhängigkeit des Transportes und dessen kinetische Parameter bestimmt. Das gewählte Expressionssystem zeichnet sich durch eine hohe Stabilität gegenüber extrazellulären pH-Werten aus und lässt bekanntermaßen die Expression von MCT1 auch ohne das Begleitprotein Basigin zu. Dies erlaubte in der vorliegenden Arbeit die Charakterisierung des Einflusses von Basigin auf den Transport und die funktionelle Charakterisierung des Transporters ohne diese Interferenzen. Die in dieser Arbeit präsentierten Messwerte resultieren in einem postulierten Transportmechanismus. Dabei wird das Proton vom Lysin 38 über das gebundene Substrat hinweg bis zum Aspartat 309 transportiert. Der präsentierte Mechanismus ist mit dem aktuellen Wissensstand zu MCT1 vereinbar und könnte auch für die Zwitterionen-Transporter der Familie gelten. Damit legt diese Arbeit die Grundlage, um die Familie der MCT vollständig zu charakterisieren und zu verstehen