Effect of the tumor suppressor BTG1 in B lymphomagenesis

Les lymphomes sont un groupe de cancers développés aux dépens des lymphocytes B ou T. Parmi les lymphomes B, il existe une grande hétérogénéité de présentations cliniques et de réponses thérapeutiques, résultant de la mise en œuvre de mécanismes oncogéniques différents. Les lymphomes B diffus à grande cellules représentant la sous-entité majoritaire des lymphomes B non Hodgkiniens sont classés selon le stade de différenciation de leur cellule d’origine supposée et sur leur profil mutationnel. Le gène BTG1 est particulièrement muté dans le sous-groupe MCD/C5 caractérisé par un pronostic défavorable et associé à des atteintes extra-ganglionnaires. L'objet de ce travail a été de comprendre les conséquences fonctionnelles de l'inactivation de BTG1 dans la lymphomagenèse B. Dans un premier temps nous avons montré que l’inactivation de BTG1 entraîne une augmentation de la formation des centres germinatifs après immunisation par antigènes T dépendants. De plus, l'inactivation de BTG1 accélère le développement de lymphomes induits par la surexpression de l’oncogène BCL2. Puis, nous avons mis au point un modèle murin de dissémination lymphomateuse, dans lequel nous avons observé que BTG1 promeut la dissémination tumorale, rappelant le phénotype des lymphomes MCD/C5. Grâce à des approches protéomiques, nous avons identifié un nouveau partenaire protéique de BTG1, BCAR1, qui joue entre autres un rôle de mécano-senseur et participe à la transduction du signal des plaques d’adhésion focales à travers différentes phosphorylations médiées par les kinases Src. Nous avons montré que les cellules inactivées pour BTG1 présentent une activation constitutive de la voie BCAR1-RAC1, qui se traduit par un remodelage du cytosquelette d'actine, la formation de filopodes, et des capacités d'adhésion augmentées. Ces modifications sont abolies par la réexpression de BTG1 ou par l’utilisation du dasatinib, un inhibiteur des Src kinases.Lymphomas are a group of cancers developed at the expense of B or T lymphocytes. Among B lymphomas, there is an important heterogeneity of clinical presentations and therapeutic responses, resulting from the implementation of different oncogenic mechanisms. Diffuse large B cell lymphomas, representing the major entity of non-Hodgkin B lymphomas, are classified according to the stage of differentiation of their presumed cell of origin and their mutational profile. The BTG1 gene is particularly mutated in the MCD / C5 subgroup characterized by an unfavorable prognosis and associated with extra-nodal involvement. The object of this work was to understand the functional consequences of the inactivation of BTG1 in B lymphomagenesis. We first showed that inactivation of BTG1 leads to an increase in the formation of germinal centers after immunization with T-dependent antigens. In addition, inactivation of BTG1 accelerates the development of lymphomas induced by overexpression of the BCL2 oncogene. Then, we developed a mouse model of lymphoma dissemination, in which we observed that BTG1 promotes tumor dissemination, reminiscent of the phenotype of MCD / C5 lymphomas. Thanks to proteomic approaches, we have identified a new protein partner of BTG1, BCAR1, which among other things plays a role of mechanosensor and participates in the signal transduction of focal adhesions through different phosphorylations mediated by Src kinases. We have shown that cells inactivated for BTG1 exhibit constitutive activation of the BCAR1-RAC1 pathway, which results in remodeling of the actin cytoskeleton, formation of filopodia, and increased adhesion capacities. These changes are abolished by re-expression of BTG1 or by the use of dasatinib, an Src kinase inhibitor