A kinematic view of protein loop flexibility, with applications to conformational exploration

Cette thèse introduit le premier modèle paramétrique global d'une boucle de protéine, qui soit passible de stratégies d'échantillonnage de type Hit-and-Run. Quatre contributions sont présentées. Partant du problème classique de fermeture cinématique d'une boucle tripeptidique par Coutsias et al (Tripeptide Loop Closure ou TLC), la première présente une analyse géométrique de TLC utilisant un espace angulaire de dimension 12. Des conditions nécessaires assez strictes sont développées, afin que TLC admette des solutions. En utilisant une base de données exhaustive de tripeptides extraite de la Protein Data Bank (PDB), la seconde contribution étudie les reconstructions produites par TLC. En utilisant des statistiques de Ramachandran, il est montré que ces solutions sont géométriquement diverses, et ont par ailleurs des énergies potentielles favorables. Afin d'échantillonner des conformations d'une boucle contenant plus de trois acides aminés, la troisième contribution développe une stratégie d'échantillonnage basée sur les solutions individuelles associées aux tripeptides formant la boucle, tripeptides dont la géométrie est conditionnée par les positions des corps rigides les connectant. Les conditions nécessaires évoquées ci-dessus sont utilisées pour échantillonner des conformations, en utilisant un algorithme randomisé de type Hit-and-Run. Enfin, pour aller au-delà de la seule géométrie du backbone, la dernière contribution présente le premier algorithme robuste du calcul de la moyenne de Fréchet/du centre de masse sur le cercle S¹, une statistique clef pour l'étude des conformations de chaînes latérales.This thesis introduces the first global parametric model of protein loops amenable to effective sampling strategies a-la Hit-and-Run, making four contributions. Starting with the classical kinematic view of loop closure developed by Coutsias et al, the first one resides in a geometric analysis of the Tripeptide Loop Closure (TLC) problem in terms of 12 angular coordinates describing the tripeptide geometry. Tight necessary conditions in this angular space are derived for TLC to admit solutions. Using an exhaustive database of tripeptides from the Protein Data Bank, the second contribution studies TLC reconstructions. Using Ramachandran statistics, we show that TLC solutions are geometrically more diverse than tripeptide structures, and also exhibit favorable potential energies. To sample protein loop conformations beyond tripeptides, the third contribution develops a loop sampling strategy based on solutions of individual tripeptide reconstructions, conditioned to motions of the peptide bodies connecting them. The aforementioned necessary conditions are used to sample conformations using a randomized algorithm reminiscent from Hit-and-Run. Finally, to go beyond the sole backbone geometry, the last contribution proposes the first robust calculation of the Fréchet mean/center of mass on the at torus, a key requirement to compute statistics on protein side chains