Study of immune and inflammatory signaling in a mouse model of septic cardiomyopathy and in a cellular model of cardiotoxicity to cancer immunotherapy

L'impact du système immunitaire (SI) et de l'inflammation dans l'apparition ou l'aggravation des dysfonctions associées à l'insuffisance cardiaque reste mal compris.L'objectif durant ma thèse était d'étudier les régulations des voies de signalisation liées au SI et à l'inflammation et d'évaluer leur impact dans deux cardiomyopathies.Dans un modèle de rat septique, j'ai montré que le landiolol, β1-bloquant sélectif, améliore la dysfonction myocardique chez les mâles septiques alors qu'il induit des effets délétères chez les femelles. La régulation des voies de signalisation β1-adrénergique, celles liées à la réponse inflammatoire (en particulier la voie JAK/STAT), et à l’apoptose, étaient différentes selon le sexe. Dans le cadre des cardiotoxicités induites par l'immunothérapie anti-cancéreuse, j'ai développé un modèle de cellules pluripotentes induites, dérivées des cellules des patients suivis au centre de Cardio-Oncologie, différenciées en cardiomyocytes et en cellules endothéliales. La réponse à l'IFN-γ, passant par la voie JAK/STAT et l'inflammasome de type NLRP3, était plus prononcée dans les cellules endothéliales que dans les cardiomyocytes. De plus, des résultats préliminaires semblaient montrer une réponse plus marquée dans les cellules des patients cardiotoxiques que dans celles des patients non cardiotoxiques. En conclusion, ces travaux ont contribué à une meilleure connaissance du rôle du SI et de l'inflammation dans ces deux pathologies. Poursuivre l'identification des voies de signalisation et mieux comprendre leur rôle ouvrira certainement de nouvelles perspectives dans le traitement des cardiomyopathies.The role of the immune system (IS) and inflammation in the development or worsening of heart failure-associated dysfunctions remains poorly understood.The objective of my thesis was to study the regulation of signaling pathways related to IS and inflammation and to evaluate their impact in two cardiomyopathies.In a septic rat model, I showed that landiolol, a selective β1-blocker, improved myocardial dysfunction in septic males, whereas it induced deleterious effects in females. Regulation of the β1-adrenergic signaling pathway, pathways related to the inflammatory response (in particular the JAK/STAT pathway), and apoptosis differed between the sexes.In the context of anti-cancer immunotherapy-induced cardiotoxicities, I developed an induced pluripotent stem cell model, derived from cells of patients followed at the Cardio-Oncology Center, differentiated into cardiomyocytes and endothelial cells. The response to IFN-γ was more pronounced in endothelial cells than in cardiomyocytes and was mediated through the JAK/STAT pathway and the NLRP3 inflammasome. In addition, preliminary results appeared to show a more pronounced response in cells from cardiotoxic patients than in cells from noncardiotoxic patientsIn conclusion, this work has contributed to a better understanding of the role of IS and inflammation in these two diseases. Further identification of the signaling pathways and a better understanding of their role will certainly open new avenues in the treatment of cardiomyopathies