Immunogénétique des encéphalites auto-immunes et maladies associées

Récemment, plusieurs types d´encéphalites auto-immunes et d´autres maladies associés ont été décrites grâce à la découverte d'autoanticorps ciblant différents antigènes neurogliaux du système nerveux central et périphérique. Bien que la découverte de ces anticorps ait permis des diagnostics plus précis et une meilleure compréhension de certains mécanismes pathogéniques sous-jacents, les processus exacts menant à la rupture de tolérance immune sont encore inconnus. Ceux-ci sont probablement le résultat d'une interaction complexe entre des facteurs environnementaux et des caractéristiques génétiques. L'antigène leucocytaire humain (human leukocyte antigen, HLA) est le principal facteur génétique lié à l'auto-immunité. De nombreuses associations avec différentes maladies autoimmunes ont été décrites et dans certains cas, un rôle dans la pathogenèse a été démontré. Cependant, peu d'études ont été menées à ce jour sur les encéphalites auto-immunes et plusieurs questions restent en suspens. Notre travail visait à étudier l'importance du système HLA dans la prédisposition génétique des encéphalites auto-immunes, la corrélation génotype-phénotype, et les affinités de liaison aux peptides des HLA qui sont associés à ces encéphalites. Nous avons sélectionné quatre sous-types d’encéphalites autoimmunes définies par la présence d'anticorps contre glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65), contactin-associated protein-like 2 (CASPR2), leucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1), et adenylate kinase 5 (AK5). Nos résultats mettent en évidence plusieurs point importants. Premièrement, il existe dans certains sous-groupes une forte association entre un allèle HLA spécifique et une EL non-paranéoplasique (LGI1 et CASPR2). Ces patients ont des anticorps de sous-type IgG4. Deuxièmement, une association plus faible avec l´haplotype DQA1*05:01-DQB1*02:01-DRB1*03:01 est observée dans d’autres cas (GAD et AK5). Chez ces patients, les troubles neurologiques ne sont pas liés au cancer, les patients ont des anticorps de sous-type IgG1, et les lymphocytes T semblent jouer un rôle majeur dans la pathogenèse des troubles neurologiques. Troisièmement, l´implication du système HLA dans la prédisposition génétique aux syndromes neurologiques paranéoplasiques semble faible. En conclusion, les résultats de cette thèse soutiennent un rôle significatif de l´HLA dans la pathogenèse des encéphalites auto-immunes. Notre travail a permis une meilleure caractérisation des associations précédemment rapportées ainsi que la description de nouveaux haplotypes, soulignant l'importance d’une classification clinique et biologique précise des encéphalites autoimmunes pour mieux comprendre les mécanismes pathogéniques qui semblent être différents suivant les entités étudiées.Recently, several autoimmune encephalitides and related disorders have been described thanks to the discovery of autoantibodies targeting different neuroglial antigens of the central and peripheral nervous system. Although these antibodies have allowed for more accurate diagnoses and better understanding of some of the underlying mechanisms of these diseases, the exact processes leading to the immune tolerance breakdown are still unknown, but are likely the result of a complex interaction between environmental triggers and genetic traits. The human leukocyte antigen (HLA) is the main genetic factor related to autoimmunity, with plenty of disease associations and some already deciphered pathogenic roles. However, few studies have so far been carried out in autoimmune encephalitis and several questions remain unsolved. Thus, this PhD project aimed to study the importance of HLA in the genetic predisposition to autoimmune encephalitis, the genotype-phenotype correlation, and the peptide-binding affinities of the HLA found to be linked to these disorders. To do so, we selected four different entities defined by the presence of antibodies against glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65), contactin-associated protein-like 2 (CASPR2), leucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1), and adenylate kinase 5 (AK5). Our results sustain the existence of a strong association between specific HLA alleles and non-paraneoplastic LE with IgG4 antibodies (LGI1 and CASPR2), while a weaker association is observed between the haplotype DQA1*05:01-DQB1*02:01-DRB1*03:01 and other types of encephalitis with IgG1 antibodies (GAD65 and AK5). In this second group, the neurological disorders are not associated with cancer and T-cells seem to play a major role in the pathophysiology. Finally, there is likely an absence of HLA involvement in the genetic predisposition to paraneoplastic neurological syndromes. In conclusion, the results of this PhD project support a significant role of HLA in the pathogenesis of autoimmune encephalitis and related disorders, based on a better characterization of previously reported associations as well as the description of new ones, highlighting the importance of precise clinical and biological classifications of autoimmune encephalitides to better understand the mechanisms of these diseases that seem to be different according to the subgroups