Caractérisation structurale des molécules chirales : développement d'outils de simulation moléculaire de spectres de dichroïsme circulaire vibrationnel

Le dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD) est la faible différence d'absorption des molécules chirales entre la lumière polarisée droite et gauche dans le domaine de l'infrarouge (IR). Cette technique spectroscopique est devenue de plus en plus populaire depuis sa découverte dans les années 1970 et a des applications prometteuses en pharmacologie en raison de sa capacité à déterminer les configurations absolues des molécules chirales. La forme des spectres VCD est très sensible aux changements mineurs de conformation et aux interactions moléculaires, ce qui en fait une sonde de l'isomérie conformationnelle et de la solvatation. L'attribution des spectres VCD expérimentaux nécessite en général une comparaison avec les calculs théoriques, ce qui implique également que le solvant soit précisément décrit.Ce manuscrit décrit comment une modélisation basée sur des champs de force polarisables peut être exploitée pour interpréter les signaux VCD. Cette modélisation est appliquée à des molécules flexibles pour lesquelles les approches conventionnelles de chimie quantique reposant sur des approximations statiques sont limitées. En particulier, il est difficile de prendre en compte les anharmonicités et les effets de température finie, et le solvant est typiquement modélisé de manière simplifiée par un continuum ou par peu de molécules explicites.Dans le travail présenté ici, le champ de force AMOEBA mis en œuvre dans le logiciel Tinker a été utilisé pour modéliser les moments dipolaires électriques et magnétiques de diverses molécules pour des applications en phase gazeuse, ainsi que dans des systèmes solvatés ou cristallins. L'échantillonnage et les informations dynamiques ont été obtenus par simulations de dynamique moléculaire classique. Les spectres IR et VCD anharmoniques obtenus à partir des trajectoires ont été interprétés à l'aide d'une analyse des modes effectifs dans laquelle les coordonnées internes sont décomposées linéairement par projection sur des modes effectifs appropriés, les poids correspondants étant obtenus de telle sorte que le pic de chaque mode soit le plus localisé possible. Cette analyse permet de mettre en évidence les contributions des différents groupes fonctionnels de la molécule aux pics individuels du spectre.Comme premier exemple, le cas du trans-1-amino-2-indanol solvaté dans le sulfure de diméthyle a été examiné en combinant des explorations statiques au niveau de la théorie de la fonctionnelle de la densité, des trajectoires courtes de MD ab initio (AIMD) et un large échantillonnage de la surface d'énergie potentielle à l'aide du champ de force. La comparaison avec les mesures existantes confirme l'importance de la flexibilité pour cette molécule, le rôle des molécules de solvant proches et leur contribution aux signaux VCD.La détermination des spectres VCD à partir du champ de force polarisable a ensuite été entreprise et ses performances ont été évaluées par comparaison avec des calculs de structure électronique. Cette comparaison a été effectuée sur la même trajectoire MD, en utilisant l'alanine en phase gazeuse comme système de référence. Les différentes contributions aux moments dipolaires sont discutées. Après avoir validé la méthodologie, la convergence statistique des spectres IR et VCD a été quantifiée via des mesures d'erreur dédiées. Ces erreurs montrent à leur tour que la convergence des spectres VCD est plus lente que celle des spectres IR et qu'elle n'est atteinte qu'après un échantillonnage bien plus important que celui réalisable par AIMD.L'approche par champ de force polarisable a ensuite été appliquée à l'alanine en phases condensées. Là encore, la comparaison avec les simulations AIMD confirme que les moments dipolaires électriques et magnétiques peuvent être évalués de manière fiable. Ceci ouvre la voie à la détermination du spectre VCD de systèmes chimiquement complexes inaccessibles via des méthodes qui tiennent compte explicitement de la structure électronique.Vibrational circular dichroism (VCD) is the weak difference in absorption for chiral molecules between right- and left-polarized light in the infrared (IR) range. It has become an increasingly popular spectroscopic technique since its discovery in the 1970s and has promising applications in pharmacology owing to its ability to determine absolute configurations of chiral molecules. The shape of VCD spectra is highly sensitive to minor changes in conformation and molecular interactions, which makes it a valuable probe of conformational isomerism and solvation. Structural assignment of experimental VCD spectra usually requires successful comparison with theoretical calculations, which also implies that the solvent is described with sufficient chemical accuracy.This manuscript examines how computational modelling based on polarizable force fields can be exploited to assist in the elucidation of VCD signals. This modelling is applied to flexible molecules for which conventional quantum chemical approaches relying on static approximations are necessarily limited. In particular, anharmonicities and finite temperature effects are difficult to account for, and the solvent is typically modelled in a rather rudimentary way through continuum descriptions or very few explicit solvent molecules.In the work presented here, the AMOEBA force field implemented in the Tinker software package was employed to model electric and magnetic dipole moments of various molecules of interest, for applications in the gas phase, as well as the condensed phases of solvated or crystalline systems. Sampling and real-time dynamical information were achieved by means of classical molecular dynamics simulations. Anharmonic IR and VCD spectra obtained from molecular dynamics trajectories were interpreted using an effective mode analysis in which the internal coordinates are linearly decomposed by projection onto suitable effective modes, the corresponding weights being obtained in such a way that the peak of each mode is as localized as possible. This effective mode analysis sheds light onto the various contributions of the different functional groups of the molecule to individual peaks in the vibrational spectrum.As a first illustrative example, the case of trans-1-amino-2-indanol solvated in dimethyl sulfide was examined by combining static explorations at the level of density-functional theory, short ab initio MD (AIMD) trajectories, and extended sampling of the potential energy surface using the force field. Comparison with existing measurements confirms the importance of flexibility for this molecule, the active role of the nearby solvent molecules, and their contribution to the VCD signals.The determination of VCD spectra from the polarizable force field was then undertaken and its performance was assessed by comparison with electronic structure calculations, namely AIMD. This comparison was performed on the very same MD trajectory, using the alanine amino acid in the gas phase as our benchmark system. The various contributions to the dipole moments arising from the induced dipole moment or its time dependence are discussed. Having validated the methodology, the statistical convergence of the IR and VCD spectra was quantified by defining dedicated error measures. These errors show in turn that convergence of the VCD spectra is generally slower relative to IR spectra and that convergence is achieved only after extended sampling, way more than the amount achievable by AIMD.The force field approach was then extended and applied to alanine in crystalline and solvated phases. Here again, comparison with AIMD simulations confirms that electric and magnetic dipole moments can be reliably evaluated using the polarizable force field. This paves the way towards determining the VCD spectrum of chemically complex and flexible systems that are inaccessible via methods that explicitly account for electronic structure