Synthesis of new antiplasmodial thienopyrimidinones and analogs

Le paludisme est une parasitose causée par des protozoaires du genre Plasmodium et transmise par la piqûre infectieuse de moustiques femelles du genre Anopheles. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé, le paludisme a atteint 241 millions de personnes et tué 627 000 d’entre-elles en 2020. Les traitements se basent sur les thérapies combinées à base d’artémisinine mais dont l’efficacité décline depuis l’émergence de souches de Plasmodium résistantes en Asie du Sud-Est. De nouveaux antipaludiques capables d’agir sur les différents stades du parasite avec des mécanismes d’action innovants sont donc nécessaires rapidement. Le composé M1, en série thiénopyrimidinone, agissant sur tous les stades parasitaires de P. falciparum avec un mécanisme d’action inconnu a été découvert en 2015 au laboratoire. Mais, son activité in vivo, chez la souris, est limitée par une forte sensibilité au métabolisme hépatique et une faible solubilité aqueuse. Pour améliorer ces paramètres et compléter les données de relations structure-activité, des travaux de chimie médicinale ont été engagés sur le composé M1. Les travaux de cette thèse sont concentrés sur deux axes : la modulation de la position 6 du cycle thiénopyrimidinone à l’aide de couplages pallado-catalysés et la synthèse d’analogues par stratégie de variation de cycle. Les composés obtenus ont été évalués in vitro pour mesurer leur activité antiplasmodiale au stade sanguin et leur cytotoxicité. L'activité sur le stade hépatique pour les meilleurs composés a été mesurée ainsi que leur stabilité métabolique afin d’identifier une molécule éligible pour une évaluation in vivo sur modèle animal infecté.Malaria is a parasitic disease caused by protozoan of the Plasmodium genus and transmitted by the infective bite of female mosquitoes of the Anopheles genus. According to the World Health Organization in 2019, malaria reached 241 million cases of malaria and 627,000 deaths. Treatments are based on artemisinin-based combination therapies, but their effectiveness is declining since the emergence of resistant strains of Plasmodium in South-East Asia. New antimalarial drugs capable of acting on the different stages of the parasite with innovative mechanisms of action are therefore rapidly needed. Compound M1, in thienopyrimidinone series, acting on all parasite stages of P. falciparum with an unknown mechanism of action was discovered in 2015 in the laboratory. However, its in vivo activity in mice is limited by high sensitivity to hepatic metabolism and low aqueous solubility. To improve these parameters and complete the structure-activity relationship data, medicinal chemistry work was done on compound M1. The work of this thesis is focused on two axes: the modulation of position 6 of the thienopyrimidinone ring using palladium-catalyzed couplings and the synthesis of analogues by scaffold hopping strategy. The synthesized compounds were evaluated in vitro for their antiplasmodial activity (blood stage) and cytotoxicity. The best compounds were tested for their activity on the hepatic stage of malaria and their metabolic stability to identify a molecule suitable for the in vivo evaluation in an infected animal model