La cellule amacrine AII comme cible pour la restauration de la vision avec l'optogénétique

La perte progressive des photorécepteurs chez les patients atteints de rétinite pigmentaire et d'autres maladies dégénératives de la rétine est une cause majeure de cécité. Des progrès ont été réalisés récemment dans l'application de l'optogénétique pour restaurer la vision dans des modèles animaux exprimant des protéines optogénétiques dans les photorécepteurs restants, les cellules bipolaires de la couche intermédiaire ou les cellules ganglionnaires de la couche de sortie de la rétine, afin de les rendre sensibles à la lumière. Aux stades avancés de la maladie, il reste peu de photorécepteurs et le ciblage des cellules ganglionnaires limite le traitement visuel normal qui peut être préservé. Par exemple, lorsqu'une opsine est exprimée dans les cellules ganglionnaires, les cellules ganglionnaires OFF, sensibles à la diminution de la lumière dans la rétine normale, vont changer de polarité et devenir ON, c'est-à-dire sensibles à l'augmentation de la lumière. Les stratégies actuelles de restauration de la vision ne restaurent donc qu'une quantité limitée du traitement rétinien. Nous présentons ici une stratégie de restauration de la vision dans laquelle nous ciblons les cellules amacrines de type AII. Cet interneurone est connecté aux cellules bipolaires On et Off par des synapses préservant et inversant le signe, respectivement. Nos résultats, issus d'enregistrements multiélectrodes ex vivo sur la rétine de souris, montrent que la stimulation optogénétique des cellules amacrines AII permet de générer des réponses ON et OFF chez les cellules ganglionnaires dans les rétines normales et dégénérées. En comparant les réponses à une stimulation lumineuse normale avec les réponses à une stimulation optogénétique, nous avons constaté que la majorité des cellules ganglionnaires, sensibles aux deux stimuli, conservaient leur polarité entre les deux conditions, ce qui suggère que des voies similaires sont activées dans la stimulation normale et optogénétique. Nous montrons que cette stratégie permet également de restaurer la diversité des réponses des cellules ganglionnaires, au-delà de leur nature ON-OFF. Ces résultats indiquent que l'AII pourrait être une cible utile pour la restauration de la vision dans le futur.The progressive loss of photoreceptors in patients with retinitis pigmentosa and other retinal degenerative diseases is a major cause of blindness. Strides have been made recently in applying optogenetics to restore vision in animal models by targeting opsin expression to remaining photoreceptors, intermediate layer bipolar cells, and output layer retinal ganglion cells. In later stages of the disease, few photoreceptors remain, and targeting ganglion cells limits the normal visual processing that can be preserved. For example, when an opsin is expressed in ganglion cells, OFF ganglion cells, sensitive to light decrease in the normal retina, will switch polarity and become ON, i.e. sensitive to light increase. Current vision restoration strategies thus only restore a limited amount of retinal processing. Here we present a vision restoration strategy where we target the AII amacrine cell. This interneuron connects the On and Off visual pathways through both sign-preserving and sign-inverting synapses. Our results, from ex vivo mouse retina multielectrode array recordings, show that optogenetic stimulation of AII amacrine cells can generate both ON and OFF ganglion cell responses in both normal and degenerated retinas. By comparing responses to normal light stimulation with responses to optogenetic stimulation, we found that the majority of ganglion cells, responsive to both stimuli, maintained their polarity between the two conditions, suggesting that similar pathways are activated in normal and optogenetic stimulation. We show that this strategy also allows restoring the diversity of ganglion cell responses, beyond their ON-OFF nature. These results indicate that the AII could be a useful target for vision restoration in the future