Impact of obesity and type 2 diabetes on GLP-1+ enteroendocrine cells and enteroids

Les cellules entéroendocrines (CEE) sont rares et dispersées dans l’épithélium intestinal rendant leur étude complexe. L’intestin est néanmoins considéré comme un organe endocrine majeur car ces CEE sécrètent de nombreuses entérohormones impliquées dans l’homéostasie énergétique. L’intestin est en renouvellement constant grâce aux cellules souches permettant une homéostasie tissulaire et une adaptation à l’environnement nutritionnel et pathologique. L'obésité et le diabète de type 2 (DT2) sont des maladies métaboliques associées à une altération de la sécrétion d’entérohormones comme celle de l’incrétine GLP-1. Le but de mon travail de thèse est de comprendre par quels mécanismes les maladies métaboliques altèrent les CEE humaines. J’ai mis en évidence dans les CEE de jéjunum de patients obèses diabétiques comparés aux patients obèses : 1/ une diminution de l’expression de facteurs de transcription impliqués dans le lignage des cellules GLP-1+ ; 2/ un défaut de la maturation du GLP-1 aboutissant à une diminution de la densité des cellules GLP-1+. Pour aller plus loin dans la compréhension des mécanismes qui altèrent les CEE dans les maladies métaboliques, j’ai développé le modèle d’entéroïdes. Dans les entéroïdes dérivés des cryptes jéjunales de patients obèses j’ai montré la présence de tous les types de cellules intestinales ainsi que la fonctionnalité des CEE sécrétrices de GLP-1. Pour développer de nouveaux traitements contre le DT2, en augmentant la sécrétion endogène de GLP-1, il est nécessaire d’approfondir notre connaissance sur les CEE. Le modèle d’entéroïdes issus de patients atteints de maladies métaboliques est un bon outil pour étudier ces cellules.Enteroendocrine cells (EEC) are rare and scattered in the intestinal epithelium making their study complex. The intestine is nevertheless considered a major endocrine organ because these EEC secrete several enterohormones involved in energy homeostasis. The intestine is in constant renewal thanks to stem cells allowing tissue homeostasis and adaptation to the nutritional and pathological environment. Obesity and type 2 diabetes (T2D) are metabolic diseases associated with altered secretion of enterohormones such as GLP-1. The aim of my thesis is to understand by which mechanisms metabolic diseases alter human EEC. I have demonstrated in the jejunal EECs of obese diabetic compared to obese patients: 1/ a decreased expression of transcription factors involved in the GLP-1+ cell lineage ; 2/ a reduced proglucagon maturation leading to lower GLP-1+ cell density. To further understand the mechanisms that alter EEC in human metabolic diseases, I developed the enteroid model. In enteroids derived from jejunal crypts of obese patients I demonstrated the presence of all intestinal cell types as well as the functionality of GLP-1 secreting EECs. In order to develop new treatments for T2D by increasing endogenous GLP-1 secretion, it is necessary to deepen our knowledge of EECs. The enteroid model from patients with metabolic diseases is a good tool to study these cells