Valorization of natural substances from Mediterranean marine organisms

La Méditerranée dont la surface ne représente que 0,8 % de la superficie des océans, contiendrait 4 à 18 % de la biodiversité marine mondiale, dont un quart des espèces sont endémiques. Dans le cadre du projet MICROMAR, co-financé par la région SUD et la société BioPreserv à Grasse, nous nous sommes principalement intéressés à l'étude chimique de 4 espèces marines Méditerranéennes : deux éponges, Phorbas tenacior et Geodia cydonium, une algue, Caulerpa taxifolia, et un champignon marin, Stachybotrys chartarum. Ces différentes études, avec l'essor des techniques analytiques de pointe et le traitement des données à haut débit, ont conduit à 22 molécules dont 7 se sont avérées nouvelles. Elles ont été réalisées en quatre grandes étapes, à savoir, i) l'extraction, le fractionnement, l'acquisition de profils métabolomiques par HPLC-DAD-DEDL et UHPLC-MS/MS, la déréplication via une approche de réseaux moléculaires, ii) l'isolement des métabolites et leur détermination structurale, iii) la synthèse de petites molécules ainsi que d'analogues structuraux sélectionnés pour leurs singularités structurales et leurs propriétés biologiques préliminaires, iv) l'évaluation des propriétés biologiques.Les travaux menés sur Phorbas tenacior ont conduit à 6 métabolites, les anchinopeptolides A, C et D, décrits par le passé, ainsi qu'à 3 nouveaux composés, les anchinopeptolides F (épi-anchinopeptolide A), G (épi-anchinopeptolide B) et H (épi-anchinopeptolide D). Les différents anchinopeptolides se sont avérés actifs et inhibent de façon sélective GSK-3 et PfGSK-3, deux protéines kinases impliquées dans de nombreuses maladies dégénératives et la malaria, respectivement. L'étude de Geodia cydonium a conduit à 2 métabolites connus, l'acide kynurénique et l'aplysillamide A, ainsi qu'à deux nouvelles molécules, les aplysillamides C et D. Les analyses par réseau moléculaire ont permis de mettre en évidence la présence de nombreux autres dérivés hypothétiques de la même famille : les aplysillamides A-J et U-Z. Dans ce contexte, nous avons développé une stratégie de synthèse simple et flexible qui nous a permis de préparer 14 dérivés aplysillamides dont certains ont présenté des activités antimicrobiennes et anticancéreuses. Les travaux sur l'algue Caulerpa taxifolia ont mené à la synthèse de 11 dérivés de l'acide phénylpyruvique qui ont été évalués par la suite pour leurs propriétés antibactériennes et neuroprotectrices. Enfin, l'étude du champignon marin Stachybotrys chartarum a conduit à deux trichothécènes macrocycliques, la satratoxine H et un nouveau dérivé, la 2',3'-dihydrosatratoxine H, ainsi qu'à 10 phénylspirodrimanes dont une nouvelle. Les satratoxines se sont avérées actives contre différentes lignées cellulaires cancéreuses résistantes.Ces travaux de thèse multidisciplinaires renforcent l'intérêt des études dédiées aux macro- et microorganismes marins méditerranéens en tant que source de nouvelles molécules bioactives potentiellement valorisables dans différents domaines d'intérêt.The Mediterranean Sea, which represents only 0.8% of the surface of the oceans, would contain 4 to 18% of the world's marine biodiversity, of which a quarter of the species are endemic. As part of the MICROMAR project, co-funded by the Region SUD and the BioPreserv company in Grasse, we were mainly interested in the chemical study of 4 Mediterranean marine species: two marine sponges, Phorbas tenacior and Geodia cydonium, a green alga, Caulerpa taxifolia, and a marine fungus, Stachybotrys chartarum. The different studies, with the development of cutting-edge analytical techniques and high-throughput data processing, have led to 22 molecules, 7 of which are new. These were carried out in four main steps, i) extraction, fractionation, acquisition of metabolomic profiles by HPLC-DAD-ELSD and UHPLC-MS/MS, dereplication via a molecular networking approach, ii) isolation of metabolites and their structural determination, iii) synthesis of small molecules as well as their structural analogues selected for their structural singularities and their preliminary biological properties, iv) biological evaluation of their properties.Chemical investigation of Phorbas tenacior led to 6 metabolites, anchinopeptolides A, C and D, already described in the past, and 3 new compounds, anchinopeptolides F (epi-anchinopeptolide A), G (epi-anchinopeptolide B) and H (epi-anchinopeptolide D). Anchinopeptolides inhibit selectively GSK-3 and PfGSK-3, two protein kinases involved in several degenerative diseases and malaria, respectively. The study of Geodia cydonium led to 2 known metabolites, kynurenic acid and aplysillamide A, along with aplysillamides C and D never reported before. Molecular networking analyses allowed us to highlight many other derivatives of the same family: aplysillamides A-J and U-Z. In this context, we developed a simple and flexible synthetic strategy that allowed us to prepare 14 aplysillamide derivatives, some of these have shown antimicrobial and anticancer activities. Chemical investigation of the alga Caulerpa taxifolia led to the synthesis of 11 phenylpyruvic acid derivatives which were evaluated for their antibacterial and neuroprotective properties. Finally, the study of the marine fungus Stachybotrys chartarum led to two macrocyclic trichothecenes, satratoxin H and a new derivative, 2',3'-dihydrosatratoxin H, as well as 10 phenylspirodrimanes including a new one. Satratoxins were active against several cancer resistant cell lines.This multidisciplinary thesis work reinforces the interest of studies related to Mediterranean marine macro- and microorganisms as a source of new bioactive molecules to be potentially valorized in different fields of interest