Circuitos estriatales y fisiopatología de las discinesias

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 08-09-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 08-03-2024La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente en el mundo, y se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta y la consecuente pérdida de dopamina en el núcleo estriado, lo que da lugar a la aparición de los síntomas motores y no motores de la enfermedad. Actualmente, la levodopa (L-DOPA) es el principal tratamiento sintomático para la EP, sin embargo, las discinesias inducidas por levodopa (LIDs) continúan representando el principal problema secundario asociado con el tratamiento prolongado con L-DOPA. Estudios en modelos animales de EP indican que la L-DOPA produce comportamientos motores no deseados como consecuencia de la supersensibilidad de los receptores tras la depleción dopaminérgica. En este sentido, la vía directa estriatal es considerada la principal involucrada en el origen de las discinesias, si bien la participación de la vía indirecta no está tan clara. Sin embargo, las discinesias han sido estudiadas tradicionalmente mediante tratamiento farmacológico, con la consiguiente activación de los receptores dopaminérgicos. En esta tesis doctoral se ha pretendido estudiar la fisiopatología de las discinesias desde una perspectiva diferente, utilizando la optogenética, lo que nos permite manipular selectivamente las distintas vías de proyección estriatal. Nuestros resultados demuestran que la estimulación simultánea de ambas vías de proyección en el estriado de ratas y ratones hemiparkinsonianos produce movimientos anormales involuntarios que son semejantes, sino similares, a las LIDs, tanto comportamental como molecularmente. Sin embargo, sólo en el modelo ratón dichos movimientos se producen con un contenido de dopamina normal. Además, la estimulación de la vía directa resultó ser suficiente y necesaria para la producción de las discinesias inducidas por el láser, aunque en condiciones de depleción dopaminérgica con una intensidad y duración menor que estimulando ambas vías simultáneamente. Así mismo, el tratamiento con L-DOPA potenció las discinesias inducidas por la estimulación con láser y favoreció su aparición en aquellos animales que no las habían desarrollado previamente. Por último, la inhibición de la vía directa estriatal durante las LIDs resultó no ser suficiente para modificar las mismas, mientras que la activación de la vía indirecta condujo al bloqueo inmediato de los movimientos anormales. Estos datos sugieren el potencial desarrollo de herramientas terapéuticas encaminadas a activar selectivamente la vía indirecta estriatal para reducir las LIDs en pacientes de la E