Topical delivery of endoxifene and celecoxib using nanocarriers as a new alternative for breast cancer prevention.

O câncer de mama possui alta incidência entre mulheres no mundo, apesar disso, existem poucas estratégias para sua prevenção e essas possuem adesão limitada principalmente devido aos seus graves efeitos adversos, evidenciando a necessidade de novos fármacos e formas de prevenção. Neste trabalho, propusemos o desenvolvimento, caracterização e avaliação de nanocarreadores tópicos para autoadministração da combinação de celecoxibe e endoxifeno na pele da mama, afim de otimizar a penetração na pele e a localização dos fármacos no tecido mamário. Foram desenvolvidos e comparados nanoemulsões estabilizadas por fase líquido-cristalina lamelar e etossomas. As nanoemulsões estabilizadas por fase lamelar foram compostas de tensoativo:fase oleosa a 5:5 (m/m), com 80% de água e 2 ou 5% (m/m) de ácido oleico ou caprílico como promotores de penetração. Sistemas etossomais binários foram compostos de fosfatidilcolina, dois alcoóis (etanol e propilenoglicol) e água. O tamanho das gotículas das nanoemulsões não foi aparentemente influenciado pelo tipo ou concentração do promotor de penetração, apresentando-se na faixa de 470,5 a 585,5 nm. Foram caracterizadas como sistemas não newtonianos do tipo pseudoplásticos, sendo que formulação contendo os fármacos exibiu propriedade elástica e maior bioadesão. Comparado à água (controle), todas as formulações aumentaram TEWL em 8,5-12,9 vezes, sendo que aquela com ácido oleico a 5% promoveu aumento mais pronunciado comparado ao controle (12,9 vezes). A despeito desse aumento, as nanoemulsões se mostraram não irritantes em modelo HET-CAM. Todas as nanoemulsões aumentaram a penetração dos fármacos em camadas da pele; porém, comparado ao controle, a formulação contendo 5% de ácido oleico foi mais eficaz na penetração dos fármacos nas camadas viáveis da pele (3,2-22,4 vezes), e no transporte transdérmico de endoxifeno (61,5 vezes) e celecoxibe (11,56 vezes). Quanto aos sistemas etossomais, o tamanho da vesícula foi influenciado pela concentração de fosfatidilcolina e pelos fármacos. O sistema selecionado foi composto 4% de fosfatidilcolina, 0,7% de celecoxibe e 0,5% de endoxifeno, apresentou tamanho de 461,1 nm e foi usado para formar gel com alginato de sódio. Não houve influência sobre a perda de água transepidérmica, em comparação com o controle houve aumento na penetração cutânea nas camadas viáveis (2 3 vezes) e fase receptora (3,2 31 vezes) para os fármacos celecoxibe e endoxifeno respectivamente. A nanoemulsão contendo 5% de ácido oleico reduziu de maneira mais acentuada a viabilidade celular comparado ao uso dos fármacos isolados, mostrando-se uma potencial aplicação à quimioprevenção tópica do câncer de mama.Despite the high incidence of breast cancer, there are few strategies for its prevention and these have limited adherence mainly due to its serious adverse effects, highlighting the need for new drugs and forms of prevention. In this study, we developed and evaluated topical nanocarriers for self-administration of a combination of drugs (celecoxib and endoxifen) directly on the breast skin, to optimize the deep penetration in the skin and the location of the drugs in the breast tissue. Two nanocarriers were compared: nanoemulsions stabilized by lamellar liquid-crystalline phase and etosomes. Lamellar phase-stabilized nanoemulsions were composed of surfactant: 5: 5 (w / w) oil phase, with 80% water and 2 or 5% (w / w) oleic or caprylic acid as penetration enhancers. Binary etosomal systems were developed with phosphatidylcholine, two alcohols (ethanol and propylene glycol) and water The droplet size of the nanoemulsions was not influenced by the type or concentration of the penetration enhancer, ranging from 470.5 to 585.5 nm. They were characterized as non-Newtonian systems of the pseudoplastic type, and the formulation containing the drugs displayed elastic and bioadhesive properties. Compared to water (control), all formulations increased TEWL by 8.5-12.9 times. The nanoemulsion containing 5% oleic acid promoted a more pronounced increase compared to the control (12,9 fold). Despite this increase, they were considered non-irritant in the HET-CAM model. All nanoemulsions increased the penetration of drugs into viable layers of the skin, but the formulation containing 5% oleic acid was more effective, increasing ipenetrating into viable layers by 3,2-22,4-fold, and the transdermal transport of endoxifene (61,5 -fold) and celecoxib (11,56-fold). The selected ethosomal system was composed of 4% phosphatidylcholine, 0.7% celecoxib and 0.5% endoxifene and presented size of 461.1 nm. Its was included in an sodium alginate gel. This system did not influence the transepidermal water loss, however, compared to the control, there was an increase in the cutaneous penetration in the viable layers (2 - 3 times) and the receptor phase (3.2 - 31 times) for the drugs celecoxib and endoxifene respectively. The nanoemulsion containing 5% oleic acid reduced the viability of cancer cells compared to the use of isolated drugs. These results suggest the potential applicability of the nanoemulsion for topical breast cancer chemoprevention