Strategie di Modellazione e Tecniche di Rilevamento dei Pasti in supporto ad un Pancreas Artificiale Individualizzato e Completamente Automatizzato

La malattia autoimmune conosciuta come diabete di tipo 1 (T1D) è caratterizzata dalla distruzione delle cellule beta pancreatiche, le quali sono responsabili della produzione di insulina. La conseguente incapacità di produrre insulina è associata a livelli anomali di glucosio. Oltre all'infusione di insulina, la terapia del diabete convenzionale mira a mantenere la glicemia nel range di normalità regolando la dieta e l'attività fisica sulla base di 4-5 misurazioni giornaliere della glicemia (SMBG), ottenute mediante sensori pungidito. Fortunatamente, negli ultimi anni sono stati aperti nuovi scenari nel trattamento del diabete. I sensori di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) sono in grado di monitorare la concentrazione di glicemia in modo continuo (cioè con una lettura ogni 1-5 min) per diversi giorni (7-10 giorni consecutivi), consentendo di monitorare la dinamica del glucosio in modo più efficace rispetto ai sensori SMBG. Le pompe portatili per l'infusione sottocutanea continua erogano insulina attraverso un catetere e consentono al paziente di modificare il dosaggio durante il giorno. Un altro promettente progresso è il cosiddetto pancreas artificiale (AP), un sistema che utilizza algoritmi di controllo per modulare automaticamente l'infusione di insulina. Si noti che l'uso combinato di dispositivi CGM, pompe per insulina, AP e applicazioni dedicate ha offerto la possibilità di registrare diversi tipi di informazioni, ad esempio dati di glicemia, insulina, pasti, attività fisica ed eventi quotidiani. Tutte queste serie temporali possono essere utilizzate sia in modo retrospettivo, ad esempio per ottimizzare la terapia di controllo, sia attraverso applicazioni in tempo reale: infatti, la gestione del T1D può essere migliorata da predizioni dei livelli futuri di glucosio e dalla progettazione di specifici sistemi di allarme, attraverso i quali è possibile rilevare e prevenire situazioni critiche. Inoltre, diversi algoritmi di controllo per AP sfruttano i modelli predittivi, incluso l'approccio "model predictive control" (MPC). La componente chiave sia dei sistemi di allarme che dell'AP è il modello utilizzato per descrivere la dinamica del glucosio, che deve essere in grado di affrontare la variabilità inter- e intra-soggetto: la risposta del glucosio all'insulina e al pasto è diversa in ogni persona, e nello stesso paziente cambia nel tempo. Questo problema può essere affrontato imparando e aggiornando i modelli della dinamica glucosio-insulina specifici di ogni paziente. Inoltre, questi ultimi possono essere utilizzati per progettare algoritmi di allerta individualizzati o per personalizzare l'algoritmo di controllo di un AP. Nonostante i vantaggi, gli attuali sistemi AP sono lontani dal soddisfare tutte le aspettative. Una delle richieste degli utenti è di eliminare il conteggio dei carboidrati. In effetti, i sistemi AP commerciali hanno adottato questo conteggio per superare le sfide del controllo postprandiale. Tuttavia, i ritardi tra la traccia CGM e la glicemia reale, oltre alle dinamiche di assorbimento dell'insulina sottocutanea, limitano l'efficacia dell'AP nella compensazione dell'assorbimento del glucosio postprandiale. Nei sistemi AP che richiedono il questo conteggio, ovvero "AP ibridi", gli utenti devono fornire una stima del contenuto del pasto affinché l'AP possa erogare un bolo di insulina pre-pasto. Questo bolo pre-pasto anticipa la necessità di insulina, migliorando così il controllo postprandiale. Tuttavia, il conteggio potrebbe ridurre le prestazioni dell'AP a causa di annunci mancati o ritardati e stime di carboidrati imprecise. Una possibile soluzione è l'uso di algoritmi di rilevamento dei pasti, un passo cruciale verso un “AP completamente automatizzato”. Lo scopo di questa tesi è esplorare e valutare nuove strategie e metodi di predizione per individualizzare e migliorare la gestione del T1D, verso un AP più efficace, personalizzato e completamente automatizzato.The autoimmune metabolic disease called type 1 diabetes (T1D) is characterized by the destruction of the pancreatic beta-cells, responsible for insulin production. The consequent inability to produce insulin, a crucial hormone in glucose homeostasis, is associated with anomalous blood glucose (BG) levels in the body. Besides insulin infusion, conventional diabetes therapy aims at maintaining glycemia in the normal range by tuning diet and physical activity on the basis of 4-5 daily self-monitoring of blood glucose (SMBG) measurements, obtained by the patient using portable minimally-invasive lancing sensor devices. Fortunately, new scenarios in diabetes treatment have been opened in the last 20 years. Minimally invasive continuous glucose monitoring (CGM) sensors are able to monitor glucose concentration in the subcutis continuously (i.e., with a reading every 1 to 5 min) over several days (7-10 consecutive days), allowing tracking glucose dynamics much more effectively than SMBG. Portable pumps for continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) deliver insulin through an intradermal catheter and allow the user to change the dosage during the day. Another promising advancement in T1D management is the so-called artificial pancreas (AP), a system that uses closed-loop control (CLC) algorithms to automatically modulate insulin infusion. Note that the combined use of CGM devices, insulin pumps, AP systems, and dedicated mobile applications brought the possibility of recording different types of information, for instance, CGM data, insulin, meal, physical activity, and self-reported life events. All these glycemia-related time series can be used both retrospectively, e.g., to optimize metabolic control therapy, and in real-time applications: in fact, T1D management can be considerably improved by accurate predictions of future glucose levels and by the design of specific alarm systems through which upcoming critical situations can be detected and prevented. Moreover, several control algorithms for AP leverage predictive models, including the model predictive control (MPC). The key component of both predictive alert systems and AP is the mathematical model used to describe glucose dynamics, which must be able to deal with inter- and intra-subject variability: the glucose response to insulin and meal is different in every person, and even in the same patient changes over time. This issue can be addressed by learning and updating patient-specific models of the glucose-insulin dynamics and using them to design individualized predictive alert algorithms or to personalize the model-based CLC algorithm of an AP system. Despite the many advantages, current AP systems are far from fulfilling all users' expectations. One of AP users' demands is to remove carbohydrate counting. In fact, commercial AP systems have adopted carbohydrate (CHO) counting to overcome the challenges of postprandial control. CGM lags and subcutaneous insulin absorption dynamics limit the AP effectiveness in post-meal glucose absorption compensation. In AP systems requiring CHO counting, i.e., "hybrid AP", users must provide an estimation of the meal CHO content for the AP to deliver a pre-meal insulin bolus. This pre-meal bolus advances the insulin needs to compensate for the glucose rise despite absorption delays, improving postprandial control. However, CHO counting might degrade AP performance due to timing delays, announcement omissions, and inaccurate CHO estimations. In addition, the extra burden on the users constitutes a reason for disconformity with the technology. A possible solution is the use of automated meal detection algorithms, a crucial step towards a "fully-automated AP". The aim of this thesis is to explore and assess new prediction strategies and methods to individualize and to improve the management of T1D, towards a more effective, personalized, and fully-automated AP