CA3-Classification de l’hépatoblastome par l'étude en microarray du profil d’expression génétique

L'hépatoblastome (HB) est la tumeur hépatique la plus fréquente chez l'enfant, mais c'est une tumeur très rare (environ 10 cas/an en France). L'étiologie de l'HB diffère de celle du carcinome hépatocellulaire par l'absence d'hépatite virale ou de cirrhose, et l'association avec certains syndromes congénitaux comme celui de Beckwith-Wiedermann. L'hépatoblastome se caractérise par la prolifération de cellules épithéliales hépatiques immatures (hépatoblastes embryonnaires ou foetaux), souvent associées à des composants d'origine mésenchymateuse (ostéoïde, chondroïde, adipocytaire) ou même occasionnellement tératoïdes. Cette tumeur pourrait donc trouver son origine à un stade très précoce de la différenciation hépatique. Les traitements actuels (chimiothérapie puis résection chirurgicale) permettent de traiter 75 % de ces cancers. La présence de mutations de la ß-caténine ou de l'axine conduit à l'activation de la voie Wnt dans une large majorité des cas. Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la pathogenèse de l'hépatoblastome, en particulier le rôle de l'activation de la voie Wnt/ß-caténine, ainsi qu'à identifier des marqueurs pour le diagnostic et le traitement des tumeurs de mauvais pronostic. Dans ce but, nous avons réuni des échantillons congelés de tumeurs et métastases et les annotations cliniques de 80 malades opérés dans 12 centres français depuis 10 ans. Le profil d'expression génique a été étudié dans 35 échantillons sur puces Affymetrix. L'analyse non supervisée des données a permis une classification hiérarchique des tumeurs en deux groupes : (A) tumeurs localisées d'histologie épithéliale fétale, et (B) tumeurs invasives moins différenciées, de mauvais pronostic. Bien que les mutations de la ß-caténine, présentes dans 75 % des échantillons, ne soient pas corrélées avec les paramètres clinico-pathologiques, les profils d'expression des gènes cibles de la ß-caténine sont remarquablement différents dans les deux classes de tumeurs. Les gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras et des acides aminés sont préférentiellement activés dans le groupe A, tandis que les gènes impliqués dans le cycle cellulaire et la prolifération sont surexprimés dans le groupe B. L'étude d'une seconde série de tumeurs par QRT-PCR devrait permettre de valider les signatures moléculaires associées à l'activation de la voie Wnt/ß-caténine, à la réponse à la chimiothérapie, et au pronostic de l'hépatoblastome