Interazioni molecolari tra herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8) e fattore trascrizionale cellulare ATF-4

L’Herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8), virus a capacità oncogena, è l’agente eziologico del Sarcoma di Kaposi, complesso tumore endoteliale con componenti angiogeniche ed infiammatorie. HHV-8 è ritenuto un fattore determinante anche nello sviluppo di altre neoplasie, quali i linfomi ad effusione cavitaria (PEL), la malattia multicentrica di Castleman e altre linfoadenopatie benigne tra cui la linfoadenopatia angioimmunoblastica o AIDL. HHV-8 stabilisce un’infezione latente negli ospiti e la sua riattivazione è un passaggio cruciale nello sviluppo del tumore. Nel passaggio tra latenza e fase produttiva di infezione gioca un ruolo fondamentale il transattivatore virale ORF50. L’espressione costitutiva di ORF50 in cloni stabili si è dimostrata in grado di provocare l’aumento dell’espressione di diversi fattori trascrizionali cellulari tra cui l’activating transcriptional factor 4 (ATF-4). Sulla base di tale risultato è stata studiata la regolazione del fattore ATF-4 durante l’infezione in vitro con HHV-8, valutandone il significato funzionale per la replicazione virale. I risultati hanno dimostrato che l’infezione con HHV-8 in cellule umane di diversa origine induce un notevole incremento dell’espressione di ATF-4, che si mantiene a livelli elevati fino a 72 ore post infezione. Inoltre, tale incremento virus-indotto è funzionale alla replicazione del virus stesso, infatti cellule transfettate con un plasmide esprimente ATF-4 sostengono la replicazione di HHV-8 in modo molto più efficace rispetto alle cellule parentali, come evidenziato dall’aumento del carico virale intracellulare, fino a 100 volte superiore rispetto alle cellule di controllo. Il meccanismo molecolare con cui ATF-4 promuove la replicazione virale sembra essere di tipo non-trascrizionale. E’ probabile pertanto che nel meccanismo d’azione sia coinvolta l’interazione con altri fattori cellulari che sono tuttora oggetto di studio nel nostro laboratorio