Dati preliminari sulle alterazioni del colesterolo intracellulare nella Malattia di Alzheimer mediante metodi di imaging

Il colesterolo libero (CL) è presente nelle membrane, in particolar modo in quelle plasmatiche, mentre gli esteri del colesterolo (EC) sono generalmente situati nei lipid droplets (LD), costituendo la maggior riserva intracellulare di lipidi. È ben noto che cambiamenti nell’organizzazione dei lipidi intracellulari possono condizionare profondamente alcune funzioni cellulari quali la trasduzione del segnale ed il traffico di membrane, e che le cellule hanno sviluppato una sofisticata e complessa rete di meccanismi atti al mantenimento del livello del CL entro certi valori. I principali meccanismi che regolano la concentrazione di CL sono: la sintesi stessa del colesterolo nel reticolo endoplasmatico (RE), l’esterificazione del colesterolo nei LD e l’idrolisi dell’estere del colesterolo nei LD e lisosomi. A loro volta questi meccanismi, prevalentemente enzimatici, sono controllati da un insieme di sensori che attivano od inibiscono l’espressione di alcuni geni o l’attività di enzimi [4]. Studi più recenti hanno riportato che alterazioni del metabolismo del colesterolo giocano un ruolo essenziale non solo nelle patologie dovute a diete non corrette e/o ipercaloriche od a componenti genetiche ed immunitarie (i.e., obesità, diabete, aterosclerosi), ma anche in patologie che apparentemente non mostrano avere punti in comune con il metabolismo lipidico. Infatti è stato appurato come alterazioni dell’omeostasi del colesterolo modulano la formazione della β-amiloide (βA), la proteina responsabile della formazione delle caratteristiche placche senili presenti nel SNC dei soggetti affetti da Malattia di Alzheimer (AD). Una tra le ipotesi più accreditata è che livelli alterati del colesterolo possano indurre una destabilizzazione dell’integrità funzionale e strutturale dei microdomini di membrana (rafts) e dell’attività degli enzimi amiloidogenici ad essi associati. Sfruttando l’insieme di queste conoscenze ed alcune nostre recenti acquisizioni sulla identificazione delle tre principali componenti lipidiche intracellulari (colesterolo libero, lipidi neutri e lipidi polari) in microscopia a fluorescenza, abbiamo voluto verificare se, analogamente a quanto avviene nel SNC, esistano alterazioni del metabolismo del colesterolo anche nelle cellule periferiche dei pazienti AD (i.e., fibroblasti cutanei e linfomonociti). Nel loro insieme i nostri risultati hanno dimostrato che nelle cellule di tessuti periferici, da noi esaminati, dei pazienti AD è presente un accumulo intracellulare di colesterolo sia libero che esterificato nella zona perinucleare, in accordo con quanto osservato nelle cellule del SNC di soggetti AD [5]. Queste osservazioni sostengono l’ipotesi che l’alterazione dell’omeostasi del colesterolo sia un fenomeno che coinvolge non solo le cellule del SNC ma anche le cellule dei tessuti periferici dei pazienti AD, e propongono tali cellule come potenziale modello per approfondire lo studio dei meccanismi citopatologici di AD, individuare nuovi markers diagnostici e monitorare lo sviluppo della malattia come pure gli effetti di nuove terapie