Longitudinal study of the course of cognitive impairment in patients with multiple sclerosis

Introduction Cognitive impairment is a common characteristic of Multiple Sclerosis, affecting 40-60% of patients, based on the total of the subtypes. Until recently, the view that MS patients show progressive and generalized decline of cognitive functions over time was widely accepted. Concerning the evolution of cognitive impairments in MS, various longitudinal studies have been conducted, at short re-assessment intervals, which show non-convergent results and describe a rather moderate degree of decline that does not involve a broad range of cognitive functions. Two (Scwhid et al., 2007; Strober et al., 2014) out of four studies with a long interval between initial and follow up assessments (10 to 20 years), suggest focused decline of restricted cognitive functions. Furthermore, they suggest only a small increase in patients with cognitive impairment (5% and 16% respectively). In the study of Pinter et al., (2021), there is no significant cognitive deterioration at the follow up assessment, across the entire group. Aim The main aim of this study is to explore the progression of cognitive impairment in MS patients after a sufficient amount of time (10-15 years). The secondary aim is to examine the association patterns and consequent predictive models of memory processes at baseline and follow up assessment. Methodology The present study is longitudinal: Baseline sample includes 167 MS patients (using the McDonald 2001 diagnostic criteria),125 with RRMS, and 42 with CIS, who were clinically and neuropsychologically examined. The baseline assessment took place during 2004-2006. From the initial sample, a total of 69 individuals were collected during follow up assessment (55 from baseline RRMS, and 14 from baseline CIS, hereby defined with the McDonald 2010 criteria). This particular sample, during follow up evaluation, consists of 57 RRMS patients, 7 CIS, and 5 with SPMS (McDonald 2010 criteria). A sample of 67 healthy controls was also collected from the community, equated to the patient sample by sex, age and years of education. The comparison of neuropsychological assessment between the two time periods (2004- 2008 and 2015-2018) was conducted using the Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRBN) (Rao et al., 1991), calibrated for the Greek population (Mantzavinou, 2015). Raw data were converted to z-scores, and composite scores-cognitive domains-were created. We used Repeated Measures ANOVA to compare the scores of cognitive domains between baseline and follow-up, based on baseline performance (normal performance > -1.5, impaired performance ≤-1.5). To search for correlation patterns between verbal and visual memory, we created hierarchical multiple linear regression models, discrete for baseline, follow-up, and for a control group. In these models, the dependent variables were the discrete verbal and visuospatial memory processes (immediate memory, encoding/learning, retention, and delayed recall). A regression model is formed for each memory process, with the dependent variable being the memory process and the independent variables being those that show a significant correlation with that specific memory process. For the longitudinal comparison of the significant predictive factors of verbal and visuospatial memory, we used the mixed linear model, and we further examined the interaction of the significant predictive factors of each time assessment for each dependent variable. For the comparison of the control group with the group of patients assessed at a specific time point (baseline, follow-up), we used new multiple linear regression models based on the significant factors predicting each memory process and further investigated the interaction of the significant predictive factors of each group for each dependent variable.Results On the entire sample, significant decline only manifested in verbal memory, specifically in verbal delayed recall. Patients with baseline normal performance in verbal fluency, working memory and visuospatial memory showed significant decline in the follow up assessment. Patients with baseline impaired performance in verbal fluency, working memory and visuospatial memory showed significant improvement at the follow up assessment. The follow up assessment indicates a 16% increase in patients with impaired performance in two or more cognitive domains. In terms of specific cognitive domains, only verbal memory showed significant longitudinal increase of impaired patients.The regression model for the predictive factors of verbal memory processes does not indicate significant longitudinal differences between the two assessments. Different results appear for visuospatial memory, where significant longitudinal differences are found: working memory significantly predicts visuospatial encoding/learning, but only during baseline assessment. Regarding comparison with healthy controls, a common pattern in visual and verbal memory is found. During baseline assessment, there are only few common significant predictive factors that determine each memory process in the patient group and the healthy control group. Nevertheless, most differences between the predictive factors of the two groups are not statistically significant. The opposite occurs in the follow up assessment: there, models for significant predictive factors that define each memory process in the two groups are similar. However, the contribution of each factor to each memory process prediction model differed significantly between patient and control groups in most cases.Discussion Discerning the cognitive course of the disease based on baseline performance, a specific schema emerges: patients that initially show normal cognitive performance deteriorate, while patients that initially show impaired cognitive performance improve. In the entire sample, significant deterioration occurs only in verbal memory, particularly in verbal delayed recall. Since verbal memory domain is the only one that shows significant deterioration, we sought to further investigate the cognitive correlation patterns that characterize the different memory processes: the cognitive factors that contribute to verbal memory do not differentiate significantly between the two - time assessments. On the other side, the cognitive factors that predict visuospatial memory seem to differentiate significantly over time, with working memory supporting visuospatial learning ability during baseline assessment, but not during follow up. These changes are not accompanied by further cognitive deterioration of visuospatial learning in the entire sample during follow up assessment, therefore they seem to have a compensating effect. Finally, during baseline assessment, predictive factors that define memory processes are mostly different between the patient group and the healthy control group. However, the differences between groups, regarding the contribution of each factor to each memory process variable, were not statistically significant in most cases. The opposite happens in the follow up assessment. This holds true for verbal and visuospatial memory as well. These findings, combined with the emergent schema of longitudinal cognitive domains comparisons, suggests an over-time “reorganization” effect of the mechanisms that support memory processes, aiming at simulating the ones of healthy controls, where possible: Therefore, taking into consideration the limitations of the study, and the present sample neuropsychological findings, we conclude that patients do not show progressive cognitive decline.Εισαγωγή Οι νοητικές δυσκολίες είναι συχνό χαρακτηριστικό της ΣκΠ, με ποσοστό εκδήλωσης 40-60% για το σύνολο των υποτύπων. Έως πρόσφατα ήταν ευρέως διαδεδομένη η άποψη ότι, συν τω χρόνω, οι ασθενείς με ΣκΠ εμφανίζουν προϊούσα και γενικευμένη έκπτωση των νοητικών λειτουργιών. Στο πλαίσιο της διερεύνησης της εξέλιξης των πιθανών νοητικών ελλειμμάτων έχουν γίνει αρκετές διαχρονικές μελέτες, με μικρό χρονικό διάστημα επανεξέτασης, που παρουσιάζουν μη συγκλίνοντα αποτελέσματα και περιγράφουν μάλλον μέτριο βαθμό επιδείνωσης ο οποίος δεν αφορά σε όλες τις περιπτώσεις το σύνολο των νοητικών λειτουργιών. Σε τέσσερις μελέτες με μεγάλο χρονικό διάστημα μεταξύ αρχικής και τελικής εξέτασης (10 έως είκοσι έτη) οι Scwhid και συν. (2007) και οι Strober και συν. (2014) διαπιστώνουν εστιασμένη επιδείνωση σε περιορισμένες νοητικές λειτουργίες και μικρή αύξηση των ασθενών με νοητικές διαταραχές (5% και 16% αντιστοίχως). Στη μελέτη των Pinter και συν., (2021) 10 έτη μετά, δεν διαπιστώνεται σημαντική επιδείνωση σε καμία νοητική λειτουργία στο σύνολο του δείγματος.ΣκοπόςΠρωταρχικός σκοπός της μελέτης είναι να διερευνηθεί η πορεία εξέλιξης των νοητικών ικανοτήτων και ειδικότερα των ελλειμμάτων που παρουσιάζουν οι ασθενείς με ΣκΠ με την πάροδο του χρόνου (10 -15 έτη). Δευτερεύων σκοπός είναι η διερεύνηση των προτύπων συσχετίσεων και των ακόλουθων προβλεπτικών μοντέλων σε διακριτές διεργασίες που υποστηρίζουν τη λειτουργία της μνήμης κατά την αρχική και την τελική αξιολόγηση.ΜέθοδοςΗ παρούσα μελέτη είναι διαχρονική: Το αρχικό δείγμα περιλαμβάνει 167 ασθενείς με ΣκΠ (διαγνωστικά κριτήρια McDonald 2001) 125 με διαλείπουσα μορφή και 42 με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο. Οι ασθενείς εξετάστηκαν κλινικά και αξιολογήθηκαν νευροψυχολογικά αρχικά το χρονικό διάστημα 2004-2006. Από το αρχικό δείγμα, συγκεντρώθηκαν κατά την επαναξιολόγηση συνολικά 69 άτομα (55 με διαλείπουσα μορφή και 14 με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο κατά την αρχική αξιολόγηση, όπως ορίζονται πλέον με τα κριτήρια McDonald 2010). To συγκεκριμένο δείγμα, στην τελική αξιολόγηση, αποτελείται από 57 ασθενείς με διαλείπουσα μορφή, 7 με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο, και 5 με δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή. Επίσης συγκεντρώθηκε δείγμα 67 υγιών μαρτύρων από την κοινότητα, εξισωμένο με το δείγμα των ασθενών ως προς το φύλο, την ηλικία και τα έτη εκπαίδευσης. Η σύγκριση των νευροψυχολογικών μετρήσεων στους δυο χρόνους (2004-2008 και 2015-2018) έγινε με τις δοκιμασίες της Brief Repeatable Neuropsychological Battery (ΒRBN των Rao και συν., 1991) που έχει σταθμιστεί στον ελληνικό πληθυσμό από την Mantzavinou το 2015.Oι αρχικές ακατέργαστες βαθμολογίες (raw scores) μετατράπηκαν σε z τιμές και διαμορφώθηκαν σύνθετες βαθμολογίες διακριτών νοητικών πεδίων. Για τη στατιστική επεξεργασία χρησιμοποιήθηκε η Ανάλυση Διακύμανσης για εξαρτημένα δείγματα (Repeated Measures ANOVA) με σκοπό τη σύγκριση των επιδόσεων των ασθενών στις σύνθετες βαθμολογίες z τιμών μεταξύ της αρχικής και της τελικής νευροψυχολογικής εκτίμησης. Οι συγκρίσεις αυτές έγιναν βάσει της νοητικής επίδοσης των ασθενών, κατά την αρχική αξιολόγηση: Ως φυσιολογική νοητική επίδοση ορίζονται οι τιμές > -1,5 και ως ελλειμματική επίδοση οι τιμές ≤-1,5.Για τη διερεύνηση των μοτίβων συσχετίσεων των διεργασιών της λεκτικής και της οπτικής μνήμης, διαμορφώθηκαν μοντέλα ιεραρχικής πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης, ξεχωριστά για κάθε αξιολόγηση, αρχική και τελική, και για μια ομάδα ελέγχου. Στα μοντέλα αυτά, εξαρτημένες μεταβλητές ήταν οι διακριτές διεργασίες μνήμης (άμεση μνήμη, κωδικοποίηση/εκμάθηση, παγίωση, ανάκληση). Για την κάθε διακριτή διεργασία μνήμης διαμορφώνεται ένα μοντέλο, με εξαρτημένη μεταβλητή την ίδια την μνημονική διεργασία, και ανεξάρτητες νοητικές μεταβλητές αυτές που παρουσίαζαν σημαντικές συσχετίσεις με την συγκεκριμένη μνημονική διεργασία. Η διαχρονική σύγκριση (αρχική versus τελική αξιολόγηση) των στατιστικά σημαντικών προβλεπτικών παραγόντων των διεργασιών λεκτικής και οπτικής μνήμης, έγινε με τη χρήση του γραμμικού μοντέλου μεικτών επιδράσεων (Linear Mixed Model) όπου διερευνήθηκε η αλληλεπίδραση των προβλεπτικών παραγόντων της εκάστοτε αξιολόγησης (αρχικής, τελικής) για την κάθε εξαρτημένη μεταβλητή. Η σύγκριση, της ομάδας των υγιών μαρτύρων με την εκάστοτε αξιολόγηση (αρχική και τελική) της ομάδας των ασθενών, ως προς τους στατιστικά σημαντικούς παράγοντες που προβλέπουν τις διεργασίες λεκτικής και οπτικής μνήμης, έγινε με την χρήση μοντέλων πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης, όπου διερευνήθηκε η αλληλεπίδραση των προβλεπτικών παραγόντων της εκάστοτε ομάδας για την κάθε εξαρτημένη μεταβλητή. Αποτελέσματα Στο σύνολο του δείγματος βρέθηκε σημαντική επιδείνωση μόνο της λεκτικής μνήμης και, ειδικότερα, της ικανότητας ανάκλησης νέου λεκτικού υλικού. Οι ασθενείς που είχαν φυσιολογική αρχική επίδοση στις δοκιμασίες που ελέγχουν τη λεκτική ροή, την ενεργό μνήμη, τη λεκτική μνήμη και την οπτικοχωρική μνήμη, στην τελική αξιολόγηση παρουσίασαν σημαντική επιδείνωση. Αντίθετα, οι ασθενείς που είχαν αρχικά ελλειμματική επίδοση στις δοκιμασίες που ελέγχουν τη λεκτική ροή, την ενεργό μνήμη και την οπτικοχωρική μνήμη, στην τελική αξιολόγηση παρουσίασαν σημαντική βελτίωση. Στην τελική αξιολόγηση διαπιστώνεται 16% αύξηση των ασθενών με ελλειμματική επίδοση σε 2 ή/και περισσότερους νοητικούς τομείς. Ειδικά για τον κάθε νοητικό τομέα, μόνο η λεκτική μνήμη παρουσίασε σημαντική αύξηση του ποσοστού ασθενών με ελλειμματική επίδοση.Το προβλεπτικό μοντέλο για τους προσδιοριστικούς παράγοντες των διεργασιών της λεκτικής μνήμης δεν υποδεικνύει σημαντικές διαχρονικές διαφορές μεταξύ των δυο αξιολογήσεων. Διαφορετικά είναι τα αποτελέσματα για το αντίστοιχο μοντέλο οπτικοχωρικής μνήμης, όπου διαπιστώνονται σημαντικές διαχρονικές διαφορές: η ενεργός μνήμη φαίνεται να επιδρά σημαντικά στην οπτικοχωρική εκμάθηση/κωδικοποίηση μόνο κατά την αρχική αξιολόγηση. Σε ό,τι αφορά τη σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, διαπιστώνεται ένα κοινό πρότυπο στην οπτική και τη λεκτική μνήμη: Κατά την αρχική αξιολόγηση, υπάρχουν λίγοι κοινοί προβλεπτικοί νοητικοί παράγοντες των διεργασιών μνήμης μεταξύ των ασθενών και των υγιών μαρτύρων. Εν τούτοις, οι περισσότερες διαφορές μεταξύ τους δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Το αντίθετο συμβαίνει στην τελική αξιολόγηση: οι προβλεπτικοί παράγοντες που ορίζουν τις διακριτές διεργασίες μνήμης είναι κοινοί. Όμως οι διαφορές μεταξύ των προβλεπτικών παραγόντων των δυο ομάδων, αναφορικά με τη συνεισφορά τους στο μοντέλο πρόβλεψης, ήταν στατιστικά σημαντικές στις περισσότερες περιπτώσεις.ΣυζήτησηΑπό την ανάλυση των αποτελεσμάτων αναδύεται ένα συγκεκριμένο πρότυπο σχετικά με τη νοητική εξέλιξη των ασθενών που συμμετείχαν στο δείγμα της παρούσας μελέτης: οι ασθενείς που αρχικά στις δοκιμασίες είχαν φυσιολογική νοητική επίδοση προοδευτικά επιδεινώνονται ενώ οι ασθενείς που αρχικά είχαν ελλειμματική νοητική επίδοση προοδευτικά βελτιώνονται. Επίσης, βρέθηκε στο σύνολο του δείγματος να παρατηρείται σημαντική επιδείνωση της λεκτικής μνήμης και, ειδικότερα, της ικανότητας ανάκλησης νέου λεκτικού μνημονικού υλικού.Με δεδομένο ότι η λεκτική μνήμη είναι η μόνη νοητική ικανότητα που επιδεινώνεται διερευνήθηκαν περαιτέρω τα πρότυπα των νοητικών συσχετίσεων που χαρακτηρίζουν τις διακριτές διεργασίες μνήμης και βρέθηκε ότι οι νοητικοί παράγοντες που συμβάλλουν στη διαμόρφωση της λεκτικής μνήμης δεν διαφοροποιούνται σημαντικά μεταξύ των δυο αξιολογήσεων. Αντίθετα, οι νοητικοί παράγοντες που συμμετέχουν στην οπτικοχωρική μνήμη, με την πάροδο του χρόνου διαφοροποιούνται σημαντικά και, συγκεκριμένα, φαίνεται ότι η ενεργός μνήμη υποστηρίζει την ικανότητα οπτικοχωρικής μάθησης κατά την αρχική αξιολόγηση αλλά όχι στην τελική. Ωστόσο, στο σύνολο του δείγματος κατά την τελική αξιολόγηση, οι μεταβολές αυτές δεν συνοδεύονται από επιπλέον νοητική επιδείνωση της οπτικοχωρικής μάθησης και ετσι δείχνουν να έχουν αντισταθμιστικό χαρακτήρα. Τέλος, κατά την αρχική αξιολόγηση, οι προσδιοριστικοί παράγοντες που ορίζουν τις διακριτές διεργασίες της μνήμης είναι, ως επί το πλείστον, διαφορετικοί στην ομάδα των ασθενών και στην ομάδα των υγιών μαρτύρων. Όμως, στις περισσότερες περιπτώσεις, οι διαφορές μεταξύ των ομάδων σε ό,τι αφορά τη συμβολή του κάθε παράγοντα στην κάθε διεργασία μνήμης δεν ήταν σημαντικές. Το αντίθετο συμβαίνει στην τελική αξιολόγηση. Αυτό ισχύει και για τη λεκτική και για την οπτικοχωρική μνήμη. Το εύρημα αυτό, σε συνδυασμό με το αναδυόμενο πρότυπο των διαχρονικών συγκρίσεων των νοητικών τομέων ερμηνεύεται ως προσπάθεια «εξυγίανσης» των μηχανισμών που στηρίζουν τις μνημονικές διεργασίες, με σκοπό την κατά το δυνατόν προσομοίωσή τους με αυτή των υγιών μαρτύρων. Επομένως, λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς της παρούσας μελέτης και τα νευροψυχολογικά ευρήματα που προέκυψαν στο συγκεκριμένα δείγμα, συμπεραίνουμε ότι οι ασθενείς δεν παρουσιάζουν προϊούσα έκπτωση των νοητικών λειτουργιών