Genetic approach to study the role of Sonic Hedgehog in physiological CNS myelination and remyelination

La vía de señalización de Hedgehog es determinante en la regulación de la organogénesis en los vertebrados y juega un papel clave en la organización del SNC. De todos los miembros de la familia, Sonic Hedgehog (Shh) es el ligando mejor estudiado. Durante el desarrollo, Shh actúa como morfógeno secretable, dando lugar a gradientes de concentración. En el cerebro adulto, Shh continúa activo, modulando la autorrenovación y la especificación de las células madre neurales (NSC). Además, la señalización de Hedgehog se sobre expresa después de una lesión cerebral aguda. Estudios recientes han demostrado que los progenitores de la zona subventricular ventral (V-SVZ) postnatal del prosencéfalo dorsal requieren señalización Shh para dar lugar a nuevos oligodendrocitos (OL) en el cuerpo calloso (CC). Los OL son células gliales que mielinizan los axones y desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y correcta transmisión de los impulsos nervioso. Existe una población sustancial de células precursoras de oligodendrocitos (OPC) que permanece quiescente pero activable durante en el SNC adulto: estos OPCs son necesarias para mantener la plasticidad y el mantenimiento de la mielina, así como después episodios de desmielinización como los que ocurren durante la esclerosis múltiple (EM). Una de las moléculas que se sobre-expresan en las lesiones desmielinizantes que caracterizan a esta enfermedad es Shh lo que, potencialmente, regula las respuestas de los OPC y el proceso de remielinización espontánea postlesión. Sin embargo, el efecto directo de la señalización de Shh sobre los OPCs durante el desarrollo posnatal y en respuesta a la desmielinización siguen siendo importantes cuestiones abiertas. La presente tesis doctoral estudia cómo la sobre-expresion y la inhibición parcial de la vía de Shh afecta la diferenciación de los OPC tanto durante la mielinización postnatal, como durante los fenómenos de desmielinización y remielinización del CC del cerebro adulto. Al trasplantar OPCs en zonas del SNC que no presentan mielina en condiciones fisiológicas, como la retina, se demuestra que el efecto de la activación/inhibición de esta cascada es dependiente de factores ambientales que difieren en función del estadio de desarrollo. Finalmente, estudiamos por primera vez el efecto directo del ligando Shh sobre OPCs aislados de corteza cerebral de humano adulto