Pharmacocinétique de population en pédiatrie : application à l'étude des anti-infectieux

In paediatrics, infectious diseases raise several major issues, linked to their high frequency and associated morbidity and mortality, to the emergence of resistance to anti-infective agents and the proper use of anti-infectives. These 3 issues are strong arguments to optimize anti-infective dosing regimen to ensure clinical efficacy and safety while limiting the risk of resistant strains selection. Although this therapeutic class is one of the most used in paediatrics, anti-infective agents are in frequent cases prescribed "off label". To increase paediatric knowledge on this therapeutic class, we selected three antibiotics (cefotaxime, ceftazidime and ciprofloxacin) and one antiviral (ganciclovir) currently prescribed in paediatrics, aiming to answer the following questions: what are the pharmacokinetic parameters of these anti-infectives and how important is variability in the study population? Which factors contribute to variability? What is the optimal dosing regimen that will be effective and not toxic? To reach these aims, 1) we performed modelling to determine the pharmacokinetic parameters in children treated with these drugs taking into account individual patient characteristics, 2) we used the pharmacological PK/PD target to perform simulations, 3) we proposed optimal dosing regimen according to the children characteristics for further validation. Modelling and simulations were performed using NONMEM software. The results of the different studies allowed: 1) to characterize the influence of cystic fibrosis on ceftazidime pharmacokinetics and to optimize administration while maintaining the current dosage recommendations. 2) to quantify influence of sickle cell disease on ciprofloxacin pharmacokinetics and to develop dosing regimen recommendations adapted to this pathology. 3) to determine the pharmacokinetics of cefotaxime in a population of children with sickle cell disease in order to develop dosage recommendations. 4) to define a tailored dose of valganciclovir in renal transplant childrenEn pédiatrie, les maladies infectieuses soulèvent plusieurs problématiques majeures liées à la fréquence élevée et à la morbi-mortalité qui y sont associées, à l'émergence des résistances aux agents anti-infectieux et à leur bon usage. L'optimisation des posologies des anti-infectieux permet de répondre à ces 3 aspects en assurant l'efficacité clinique et la sécurité tout en limitant le risque de sélection de mutants résistants. Bien que cette classe thérapeutique soit une des plus utilisées en pédiatrie, les différents anti-infectieux sont largement prescrits en dehors des conditions de l'AMM. Pour augmenter les connaissances pédiatriques de cette classe thérapeutique, nous avons étudié trois antibiotiques et un antiviral dans des sous-groupes d'enfants afin de répondre aux questions suivantes : Quel est la cinétique de la molécule et sa variabilité dans la population étudiée ? Quels sont les facteurs influençant celle-ci ? Quelle est la dose optimale à prescrire par individu pour que le médicament soit efficace sans être toxique ? Pour cela, nous avons modélisé les paramètres pharmacocinétiques chez des enfants traités par ces médicaments en prenant en compte les particularités de la pédiatrie, recherché la cible pharmacologique à atteindre pour assurer l'efficacité du traitement et réalisé des simulations pour définir la dose optimale en fonction des caractéristiques des enfants, de la cible à atteindre et des toxicités de la molécule. La modélisation et les simulations ont été réalisées à l'aide du logiciel NONMEM. Les résultats des différents travaux ont permis : 1) de caractériser l'influence de la mucoviscidose sur la pharmacocinétique de la ceftazidime et d'optimiser son mode d'administration tout en conservant les recommandations posologiques actuelles. 2) de quantifier l'influence de la drépanocytose sur la pharmacocinétique de la ciprofloxacine et d'élaborer des recommandations posologiques spécifiques à cette pathologie. 3) de déterminer les paramètres pharmacocinétiques du céfotaxime dans une population d'enfants drépanocytaires pour élaborer des recommandations posologiques. 4) de définir une dose individualisée de valganciclovir chez les enfants ayant bénéficiés d'une transplantation rénal