Els biomarcadors sanguinis com a eines per a la prevenció del ictus associat a la fibril·lació auricular

L'ictus és una de les principals causes de mort i discapacitat a escala mundial. La fibril·lació auricular (FA) és una arrítmia cardíaca freqüent amb una prevalença de l'1-4% en la població general. Aquesta augmenta per 5 el risc a patir un ictus isquèmic i a més pot ser una de les causes subjacents rere un gran nombre d'ictus criptogènics/ESUS. En presència d'aquesta arrítmia la teràpia anticoagulant pot reduir el risc d'ictus. No obstant això, la FA sovint es presenta de forma asimptomàtica i paroxística, fet que en dificulta la seva detecció. A més, la FA també s'ha postulat com una causa d'infarts silents (IS), fins i tot en casos de FA considerada de baix risc embolic segons les escales clíniques CHADS2 i CHA2DS2VASc. La detecció d'IS es podria considerar una manifestació inicial de la malaltia cerebrovascular que requereix la implementació d'estratègies de prevenció en aquests pacients. Els biomarcadors sanguinis podrien ser eines útils en el diagnòstic i maneig de la FA gràcies a la "memòria biològica" que presenten. A més, els biomarcadors ens poden donar informació sobre la patofisiologia de la FA i la seva relació amb la patologia cerebrovascular. Malgrat que s'han proposat múltiples molècules candidates en aquest context, de moment cap d'aquestes s'utilitza en la pràctica clínica. Aquesta tesi doctoral té l'objectiu d'identificar biomarcadors sanguinis de FA i descriure la seva aplicació en contextos de prevenció primària i secundària de l'ictus. Amb aquest objectiu s'han utilitzat mostres de sang de pacients inclosos en tres cohorts, les quals són representatives de diferents indicacions com és el diagnòstic de FA en poblacions asimptomàtiques i en ictus criptogènics, o la detecció d'IS en pacients amb FA. Els estudis que integren aquesta tesi han avaluat l'ús de biomarcadors ja descrits en la bibliografia en aquestes indicacions clíniques. Com a resultat, hem evidenciat que per si sols els biomarcadors estudiats no són capaços de detectar casos de FA paroxística en pacients asimptomàtics, reduint-ne el potencial com a eines de cribratge poblacional. Tanmateix, la seva combinació amb dispositius de detecció ràpida com MyDiagnostick o WatchBP s'hauria d'explorar. En canvi, en prevenció secundària, tant BNP com NT-proBNP són predictors de FA detectada durant el primer mes després d'un ictus criptogènic, amb resultats lleugerament millors pel que fa a BNP. En ambdues situacions, pel que fa a la detecció de FA, els pèptids natriurètics són els candidats que han mostrat millors resultats. La seva combinació amb biomarcadors representatius d'altres vies com pot ser Ang-2, marcador de dany endotelial, podria augmentar-ne la capacitat diagnòstica. D'altra banda, Ang-2, juntament amb BMP-10 i FGF-23 presenten nivells més elevats en pacients amb FA de baix risc embolic i IS respecte a pacients sense infarts. Finalment, hem realitzat estudis de descobriment de nous biomarcadors que poguessin complementar els que ja estan descrits utilitzant una plataforma proteòmica basada en els aptàmers de DNA. Aquests estudis ens han permès identificar i explorar proteïnes i vies que podrien ser rellevants en la patofisiologia de la FA. D'aquests, cal destacar, DPP7 com a possible biomarcador d'etiologia de l'ictus. A més, hem proposat una nova aproximació per descobrir nous biomarcadors i vies en aquest context, tenint en compte el concepte de cardiomiopatia atrial i usant paràmetres ecocardiogràfics. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi contribueixen en una visió aplicada de l'ús dels biomarcadors sanguinis en el maneig de la FA. En un futur, alguns d'aquests marcadors es podrien implementar en la pràctica clínica per tal de millorar les estratègies de prevenció de l'ictus.El ictus es una de las principales causas de muerte y discapacidad a nivel mundial. La fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardíaca frecuente con una prevalencia del 1-4% en la población general. Ésta aumenta por 5 el riesgo de sufrir un ictus isquémico y además puede ser una de las causas subyacentes tras un gran número de ictus criptogénicos/ESUS. En presencia de esta arritmia la terapia anticoagulante puede reducir el riesgo de ictus. Sin embargo, la FA a menudo se presenta de forma asintomática y paroxística, lo que dificulta su detección. Además, la FA también se ha postulado como una causa de infartos silentes (IS), incluso en casos de FA considerada de bajo riesgo embolico según las escalas clínicas CHADS2 y CHA2DS2VASc. La detección de IS podría considerarse una manifestación inicial de la enfermedad cerebrovascular que requiere la implementación de estrategias de prevención en estos pacientes. Los biomarcadores sanguíneos podrían ser herramientas útiles en el diagnóstico y manejo de la FA gracias a la "memoria biológica" que presentan. Además, los biomarcadores pueden darnos información sobre la patofisiología de la FA y su relación con la patología cerebrovascular. A pesar de que se han propuesto múltiples moléculas candidatas en este contexto, de momento ninguna de ellas se utiliza en la práctica clínica. Esta tesis doctoral tiene como objetivo identificar biomarcadores sanguíneos de FA y describir su aplicación en contextos de prevención primaria y secundaria del ictus. Con este objetivo se han utilizado muestras de sangre de pacientes incluidos en tres cohortes, que son representativas de diferentes indicaciones como el diagnóstico de FA en poblaciones asintomáticas y en ictus criptogénicos, o la detección de IS en pacientes con FA. Los estudios que integran esta tesis han evaluado el uso de biomarcadores ya descritos en la bibliografía en estas indicaciones clínicas. Como resultado, hemos evidenciado que por sí solos los biomarcadores estudiados no son capaces de detectar casos de FA paroxística en pacientes asintomáticos, reduciendo su potencial como herramientas de cribado poblacional. Sin embargo, su combinación con dispositivos de detección rápida como MyDiagnostick o WatchBP debería explorarse. En cambio, en prevención secundaria, tanto BNP como NT-proBNP son predictores de FA detectada durante el primer mes después de un ictus criptogénico, con resultados ligeramente mejores por parte de BNP. En ambas situaciones, en cuanto a la detección de FA, los péptidos natriuréticos son los candidatos que han mostrado mejores resultados. Su combinación con biomarcadores representativos de otras vías como Ang-2, marcador de daño endotelial, podría aumentar su capacidad diagnóstica. Por otra parte, Ang-2, junto con BMP-10 y FGF-23 presentan niveles más elevados en pacientes con FA de bajo riesgo embolico e IS respecto a pacientes sin infartos. Por último, hemos realizado estudios de descubrimiento de nuevos biomarcadores que pudieran complementar los que ya están descritos utilizando una plataforma proteómica basada en los aptámeros de DNA. Estos estudios nos han permitido identificar y explorar proteínas y vías que podrían ser relevantes en la patofisiología de la FA. De éstos, cabe destacar, DPP7 como posible biomarcador de etiología del ictus. Además, hemos propuesto una nueva aproximación para descubrir nuevos biomarcadores y vías en este contexto, teniendo en cuenta el concepto de cardiomiopatía atrial y usando parámetros ecocardiográficos. En conjunto, los resultados de esta tesis contribuyen a una visión aplicada del uso de los biomarcadores sanguíneos en el manejo de la FA. En un futuro, algunos de estos marcadores podrían implementarse en la práctica clínica para mejorar las estrategias de prevención del ictusStroke is one of the main causes of death and disability worldwide. Atrial fibrillation (AF) is a common cardiac arrhythmia with a prevalence of 1-4% in the general population. It increases the risk of ischemic stroke by 5 and may also be one of the underlying causes of many cryptogenic strokes/ESUS. In the presence of this arrhythmia, anticoagulant therapy may reduce the risk of stroke. However, AF is often asymptomatic and paroxysmal, difficulting its detection. In addition, AF has also been postulated as a cause of silent brain infarts (SBI), even in AF considered of low embolic risk according to the CHADS2 and CHA2DS2VASc clinical scores. Detection of SBI could be considered an initial manifestation of cerebrovascular disease, requiring the implementation of prevention strategies in these patients. Blood biomarkers could be useful tools in the diagnosis and management of AF thanks to their "biological memory". In addition, biomarkers can give us information about the pathophysiology of AF and its relationship to cerebrovascular pathology. Although multiple candidate molecules have been proposed in this context, none of them are currently used in clinical practice. This Doctoral Thesis aims to identify blood biomarkers of AF and describe its application in contexts of primary and secondary stroke prevention. For this purpose, we used blood samples from patients included in three cohorts representing different clinical indications, such as the diagnosis of AF in asymptomatic populations and cryptogenic strokes, or the detection of SBI in patients with AF. Therefore, the studies of this thesis have evaluated the use of biomarkers already described in the literature in these clinical indications. As a result, we have shown that the biomarkers studied were not able to detect cases of paroxysmal AF alone in asymptomatic patients, reducing their potential as population-based screening tools. However, its combination with rapid AF detection devices such as MyDiagnostick or WatchBP should be explored. In contrast, in secondary prevention, both BNP and NT-proBNP were predictors of AF detected during the first month after a cryptogenic stroke, with BNP showing slightly better results. In both cases, in terms of the detection of AF, natriuretic peptides were the candidates showing the best results. Its combination with biomarkers from other pathways such as Ang-2, marker of endothelial damage, could increase its diagnostic capacity. On the other hand, Ang-2 along with BMP-10 and FGF-23 showed higher levels in patients with low-risk AF and SBI in comparison to patients without SBI. Finally, we conducted discovery biomarker studies using a proteomic platform based on the technology of DNA aptamers in order to identify new biomarkers that could complement those already described. These studies have allowed us to identify and explore proteins and pathways that could be relevant in the pathophysiology of AF. Of these, DPP7 should be further explored as a possible biomarker of stroke etiology. In addition, we have proposed a new approach to discover new biomarkers and pathways in this context, taking into account the concept of atrial cardiomyopathy and using echocardiographic parameters. Overall, the results of this thesis contribute to an applied view of the use of blood biomarkers in the management of AF. In the future, some of these markers could be implemented in clinical practice in order to improve stroke prevention strategie