Genetic characterization of Limb Girdle Muscular Dystrophies and Pompe Disease in a large Argentine cohort

Introduction: The Limb Girdle Muscular Dystrophies (LGMD) are a heterogeneous group of genetically inherited myopathies characterized by progressive weakness of the limb-girdle muscles. Pompe disease (PD) is a treatable lysosomal storage disorder with overlapping clinical features. The prevalence of these muscles disorders in Argentina is unknown. Aims: To describe the frequency of LGMD and PD and the variants identified in a group of Argentinean patients. Methods: A retrospective multicenter descriptive study was conducted in patients with muscle weakness investigated by a genetic panel for LGMD and PD through Next Generation Sequencing. The studied genes included: SGCA, SGCB, SGCG, SGCD, CAPN3, DYSF, TCAP, FKRP, ANO5, HNRPDL, GAA, CAV3. Results: Samples from 472 patients were studied (259 males, mean age 39.0 ± 20.1 years old). In 51 patients (10.8%), a genetic disorder was confirmed. The most frequent diagnoses were: LGMD 2A/R1 (CAPN3) in 3%, Pompe Disease (GAA) in 2.5%, LGMD 2B/R2 (DYSF) in 2.1% and LGMD 2I/R9 (FKRP) in 0.8%. The main variants identified were CAPN3, c.1076C > T (p.P359L); GAA, c.-32 13 T > G; DYSF, c.5399_5400dupCC (p.F1801fs*24) and FKRP, c.826C > A (p.Leu276Ile). In only two of the 12 patients with a definitive diagnosis of PD the panel was carried out for screening purposes (0.4%). Discussion: This panel confirmed a genetic muscular disorder in 10.8% of the investigated population. LGMD 2A/R1 was the most frequent genetic diagnosis. A definitive molecular diagnosis of Pompe disease was confirmed in 2.5% of the patients however, only 0.4% of the PD cases were new diagnosis. Resumen: Introducción: Las distrofias musculares de cinturas (LGMD, por sus siglas en inglés) son un grupo heterogéneo de miopatías genéticamente heredadas que se caracterizan por una debilidad progresiva de los músculos de las cinturas escapular y pélvica. La enfermedad de Pompe (EP) es un trastorno del almacenamiento lisosomal tratable con características clínicas superpuestas. Se desconoce la prevalencia de estos trastornos musculares en Argentina. Objetivos: Describir la frecuencia de LGMD y EP y el perfil de variantes identificado en un grupo de pacientes argentinos. Métodos: Se realizó un estudio descriptivo multicéntrico retrospectivo en pacientes con debilidad muscular investigados mediante un panel genético para LGMD y EP a través de la tecnología Next Generation Sequencing. Los genes estudiados incluyeron: SGCA, SGCB, SGCG, SGCD, CAPN3, DYSF, TCAP, FKRP, ANO5, HNRDPL, GAA, CAV3. Resultados: Se estudiaron muestras de 472 pacientes (259 varones, edad media 39,0 + 20,1 años). En 51 pacientes (10,8%) se estableció un trastorno genético. Los diagnósticos más frecuentes fueron: LGMD 2A/R1 (CAPN3) en 3%, Enfermedad de Pompe (GAA) en 2,5%, LGMD 2B/R2 (DYSF) en 2,1% y LGMD 2I/R9 (FKRP) en 0,8%. Las principales variantes identificadas fueron: CAPN,: c.1076C > T (p.P359L); GAA, c.-32 13 T > G; DYSF,c.5399_5400dupCC (p.F1801fs*24) y FKRP, c.826C > A (p.Leu276Ile). En solo dos de los 12 pacientes con diagnóstico definitivo de EP, el panel se realizo con fines de cribado (0,4%). Discusión: Este panel identifico un trastorno muscular genético en el 10.8% de la población estudiada. LGMD 2A/R1 fue el diagnóstico genético más frecuente. Se constituyó un diagnóstico molecular definitivo de enfermedad de Pompe en el 2,5% de los pacientes; sin embargo, solo el 0,4% de los casos de EP fueron diagnósticos nuevos