Mutationen des Gerinnungssystems bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und chronisch thrombembolischer pulmonaler Hypertonie

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progressive Erkrankung, bei der es bedingt durch verschiedene Pathomechanismen zu einer Steigerung des Druckes im pulmonalen Kreislauf kommt. Insgesamt leidet etwa 1% der Weltbevölkerung an einer PH. In den westlichen Ländern stellen Linksherzerkrankungen die häufigste Ursache dar. Im Afrika südlich der Sahara und anderen Endemiegebieten der Schistosomiasis ist diese die häufigste Ursache. Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) und die chronisch thrombembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) stellen mit einer Inzidenz von jeweils etwa 1-4 pro eine Million Einwohner sehr seltene Unterformen dieser Erkrankung dar, deren Pathomechanismen bis heute noch nicht abschließend verstanden sind. Die PH führt zu einer Reihe von Umbaumechanismen der Lungengefäße, die schließlich zu einem Circulus vitiosus führen. Klinisch ist die Symptomatik besonders zu Beginn unspezifisch. Belastungsdyspnoe, rezidivierende Synkopen, thorakale Schmerzen oder allgemeine Leistungsminderung werden häufigeren Erkrankungen zugeschrieben. Die Prognose der PH ist unbehandelt sehr schlecht und trotz vieler neuer Verbesserungen der Therapie in den letzten Jahren bleibt sie in den meisten Fällen nicht heilbar. Die Aktivierung des Gerinnungssystems hat eine besondere pathophysiologische Bedeutung bei der Entstehung der Erkrankung. Bei der PAH finden sich im Rahmen der vaskulären Umbauvorgänge häufig kleinere Thrombosen und Gefäßokklusionen der kleinen Lungengefäße. Bei der CTEPH sind Thrombosen und rezidivierende Lungenembolien der Auslöser der Erkrankung. Die Faktor-V-Leiden und die Prothrombinmutation G2010A stellen die häufigsten genetischen Risikofaktoren einer Thrombembolie in Deutschland dar. Die PAI-1 4G/5G-Mutation, die MTHFR C677T-Mutation ebenso wie die MTHFR A1298C-Mutation stellen sehr weit verbreitete Polymorphismen dar, die besonders beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren mit einem vermehrten Auftreten von Thrombembolien assoziiert sind. Während für andere bekannte Auslöser von Thrombembolien wie das Antiphospholipidsyndrom eine erhöhte Prävalenz unter Patienten mit einer PAH oder CTEPH nachgewiesen wurde, deutet die bisherige Studienlage für die Faktor-V-Leiden- und die Prothrombinmutation G2010A darauf hin, dass sie keinen Risikofaktor einer PH darstellen. Ziel dieser Arbeit war es, die Häufigkeit gängiger hereditärer Risikofaktoren von Thrombembolien unter Patienten mit einer CTEPH und Patienten mit einer PAH in einer Studie mit einer möglichst großen Fallzahl zu untersuchen. Untersucht wurde hierbei das Vorliegen der Faktor-V-Leiden-Mutation, der Prothrombinmutation G2010A, der MTHFR C677T- und A1298C-Mutation sowie des PAI-1 4G/5G-Polymorphismus.Pulmonary hypertension (PH) is a progressive disease and it is caused by various pathomechanisms, that cause an increase in pulmonary pressure. About 1% of the global population is affected by PH. The most common cause in the western countries are left heart diseases that usually cause only a moderate increase in pulmonary pressure. In sub-saharan Africa, schistosomiasis is the most common cause. Pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) are rare subforms. The incidence of both forms is about 1-4 per million and the exact pathomechanism isn ́t completely understood. The disease leads to a number of pathomechanisms in pulmonary arteries that lead to a vicious circle. Initial clinical symptoms are unspecific, including exertional dyspnoea, recurrent syncope, thoracic pain as well as global disability, and are therefore often attributed to more common diagnoses. PH has a poor prognosis if not treated. It stays an incurable ailment despite a number of current improvements in therapy during the last years. Thromboembolism seems to have a pathophysiologic relevance in PH. Patients with PAH often show small thromboembolism and occlusions of small pulmonary vessels. Furthermore, thromboembolism is the leading pathomechanism in CTEPH. Two frequent polymorphisms that affect the factor V and the prothrombin gene (factor V Leiden and prothrombin G2010A) are presumed to be the most common cause of hereditary thromboembolism in Germany. The PAI 4G/5G mutation, the MTHFR C677T and the MTHFR A1298C mutations are three additional polymorphisms that are related to an increased prevalence of thromboembolic events, especially in combination with other risk factors. For some known risk factors of thromboembolism like the antiphospholipid syndrome, an increased prevalence for patients with PAH or CTEPH is known. Studies implemented so far could not show any correlation between the factor V Leiden or the prothrombin mutation and PH. We intended to examine the frequency of common genetic thromboembolic risk factors in patients with CTEPH and PAH and to generate a high sample size. We examined the frequency of the factor V Leiden mutation, the prothrombin mutation G2010A, the MTHFR C677T and MTHFR A1298A mutations and the PAI-1 4G/5G polymorphism