Study of the effect of ABC drug transporters' overexpression on the antiproliferative capacities of selected conventional cytostatics

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Lucie Malečová Supervisor: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Title of diploma thesis: Study of the effect of ABC drug transporters' overexpression on the antiproliferative capacities of selected conventional cytostatics Overexpression of ABC drug transporters is one of the mechanisms of multiple drug resistance development, which results in therapy failure in cancer. ABC transporters such as ABCB1, ABCG2 and ABCC1 have a wide range of substrates, including several conventional cytostatics. This study aimed to examine the influence of overexpression of the mentioned transporters on the antiproliferation effects of docetaxel, etoposide, paclitaxel, methotrexate, pemetrexed, topotecan and vinblastin. The results were obtained with the MTT assay in which the MDCKII and A431 cell lines with/without overexpression of mentioned transporters were used. A decrease of cytotoxicity in the presence of at least one of the transporters was observed in five of seven tested cytostatics. Only topotecan has been proven to be the victim of overexpression of all of the tested transporters. To prove the applicability of the obtained results, topotecan was used in the follow-up combination study. Within this study, I have...Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Lucie Malečová Školitel: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Studium vlivu overexprese ABC lékových transportérů na antiproliferační schopnosti vybraných konvenčních cytostatik Overexprese ABC lékových transportérů je jedním z mechanizmů rozvoje mnohočetné lékové rezistence, která je příčinou selhávání terapie u nádorových onemocnění. ABC transportéry jako ABCB1, ABCG2a ABCC1 mají široké spektrum substrátů, mezi kterými je i řada konvenčních cytostatik. Cílem této práce bylo popsat možný vliv overexprese zmíněných efluxních transportérů na antiproliferační účinky docetaxelu, etoposidu, paklitaxelu, methotrexátu, pemetrexedu, topotekanu a vinblastinu. Výsledky byly získány pomocí MTT testů prováděných na buněčných liniích MDCKII a A431 se/bez zvýšenou(é) expresí(e) studovaných transportérů. U pěti ze sedmi testovaných cytostatik byl pozorován pokles cytotoxicity v buňkách se zvýšenou expresí, pokaždé alespoň u jednoho z transportérů. Pouze topotekan byl vyhodnocen jako oběť rezistence zprostředkované všemi třemi testovanými transportéry. Pro ověření využitelnosti získaných výsledků jsem topotekan použila jako modelové cytostatikum v následné kombinační studii. V rámci této studie byly v...Department of Pharmacology and ToxicologyKatedra farmakologie a toxikologieFarmaceutická fakulta v Hradci KrálovéFaculty of Pharmacy in Hradec Králov