Avaliação de compostos de Cu(I) como novos agentes quimioterapêuticos

As doenças oncológicas assumem-se como um dos problemas mais graves a nível mundial, representando a segunda maior causa de morte. É esperado que o número de novos casos continue a aumentar devido ao aumento e envelhecimento populacional, pelo que é imprescindível entender melhor os mecanismos subjacentes ao cancro e investir no desenvolvimento de novas terapias, nomeadamente pela procura de novos fármacos que possam substituir os utilizados na quimioterapia atual. Os fármacos utilizados atualmente neste tipo de terapia apresentam alguns problemas como a resistência adquirida pelas células tumorais a estes compostos, e a baixa especificidade para o local do tumor, que resulta em efeitos secundários indesejáveis. Neste trabalho foi estudado o potencial anticancerígeno de novos compostos metálicos de Cu(I) em células tumorais HCT116 (cancro colorretal) através de ensaios de citotoxicidade, bem como os mecanismos de ação subjacentes a estes compostos pela realização de diversos ensaios biológicos. Ficou demonstrado que estes compostos apresentam uma citotoxicidade elevada para células tumorais HCT116, principalmente o composto JL10, não demonstrando toxicidade em células saudáveis, o que pode permitir reduzir os efeitos secundários durante o tratamento. Os valores de IC50 calculados são bastante promissores, sendo menores que os valores dos compostos utilizados atualmente na quimioterapia. Os compostos mostraram a capacidade de despoletar a via intrínseca da apoptose e autofagia, bem como de internalização em células HCT116. O composto JL10 foi também capaz de induzir a produção de ROS em células HCT116, que podem ser responsáveis pela ativação da via intrínseca da apoptose, e demonstrou uma ação citostática ao bloquear o ciclo celular na fase G1. Para além disso, também mostrou capacidade de clivar o pDNA através de mecanismos oxidativos. Pela análise proteómica observou-se a interferência com diversas vias celulares, afetando o folding e síntese de proteínas, e diminuindo a atividade metabólica das células.Oncologic diseases are one of the worst health issues worldwide, representing the second cause of death. It is expected that the number of cases keep increasing due to the populational increase and aging. This makes necessary to better understand the mechanisms leading to these diseases and develop new therapies that replace the drugs used nowadays in chemotherapy. The drugs used nowadays face some challenges like the acquired resistance of the tumoral cells and their low specificity to the tumour leading to unwanted side effects. In this work it was studied the anticarcinogenic potential of the metal compounds of Cu(I) in tumour cells of the cell line HTC116 (colorectal cancer), through assays of cytotoxicity, as well as the mechanisms of action of the compounds through several biological assays. It was demonstrated that these compounds present a high toxicity towards the tumour cells HTC116. Interestingly, the compound JL10 does not show a high toxicity towards healthy cells, which might reduce the side effects during treatment. The calculated IC50 values are quite promising, as they are lower than the ones of the drugs used nowadays in chemotherapy. The compounds show the ability to induce cell death trough apoptosis for the intrinsic pathway and autophagy, as well as internalization in HCT116 cells. The compound JL10 was also able to induce the production of ROS in the cells HTC116, which might be responsible for the activation of the intrinsic pathway of apoptosis, showing also a potential cytostatic, as it blocks the cell cycle in the G1 phase. Besides it also shows the ability to cleave pDNA through oxidative mechanisms. Proteomic analysis showed interference with several cellular pathways, affecting the protein folding and synthesis, diminishing the metabolic activity of the cells