Pulmonary lymphangioleiomyomatosis: the pathology and clinical significance of a rare disease

MedicīnaVeselības aprūpeMedicineHealth CareLimfangioleiomiomatoze (LAM) ir reta, progresējoša, sistēmiska slimība, kam raksturīga gludajiem miocītiem līdzīgu šūnu proliferācija, cistu veidošanās plaušās, kā arī ar šķidrumu pildītu cistisko struktūru (limfangioleiomiomu) un nieru angiomiolipomu attīstība. Literatūras apskata mērķis ir apkopot zinātnisko literatūru par limfangioleiomiomatozes etioloģiju, epidemioloģiju, morfoloģiju, imūnfenotipu, patoģenēzi, klīnisko ainu, diagnostikas principiem un terapijas iespējām. Analizējot zinātniskās publikācijas, iezīmējas sekojošas LAM pamatīpašības. LAM attīstās sporādiski vai saistībā ar tuberozās sklerozes kompleksu. Slimības attīstības cēlonis ir mutācijas TSC1 vai TSC2 gēnos, kas ir audzēju supresoru gēni. LAM ir reta patoloģija, kura pārsvarā skar sievietes reproduktīvā vecumā. Slimības prevalence ir 3,4 – 7,8 gadījumi uz 1 miljonu sieviešu. Morfoloģiski LAM ir raksturīgas cistiskas plaušu audu izmaiņas, kā arī multifokāla nodulāra LAM šūnu proliferācija. Izšķir divus LAM šūnu veidus: liela izmēra epitelioīda tipa šūnas un maza izmēra gludajiem miocītiem līdzīgas vārpstveida šūnas. LAM šūnām ir raksturīga gp100 proteīna un α-aktīna, kā arī estrogēna un progesterona receptoru ekspresija. LAM šūnu proliferācijas cēlonis ir intracelulārās serīna/treonīna kināzes mTOR signālceļu disregulācija. Visbiežākās LAM izpausmes ir spontāno pneimotoraksu epizodes un progresējošs elpas trūkums slodzes laikā. Pie iespējamām ārpusplaušu izmaiņām LAM pacientiem pieder limfangioleiomiomu un angiomiolipomu veidošanās, kuras iespējams konstatēt kā palpējamas masas vēdera dobumā. Definitīvu LAM diagnozi ieteicams apstiprināt, pielietojot pakāpenisku pieeju un kombinējot klīniskās, radioloģiskās un seroloģiskās izmeklēšanas metodes, sākot ar mazāk invazīvām. Visiem pacientiem ar aizdomām par LAM ir jābūt izmeklētiem, lai izvērtētu tuberozās sklerozes pazīmju esamību, bet 18 – 40 gadus vecām pacientēm ar jau diagnosticētu tuberozo sklerozi ieteicams veikt augstas izšķirtspējas datortomogrāfiju krūšu kurvim, kas tiek uzskatīta par LAM skrīninga metodi. Jauniegūtās zināšanas par mTOR signālceļu lomu LAM patoģenēzē veidoja pamatu pētījumiem par mTORC1 inhibitoru pielietošanu LAM slimnieku terapijā. Ir pierādīts, ka mTORC1 inhibitors sirolīms ir efektīvs LAM procesu nomācošs līdzeklis, tomēr, pārtraucot terapiju, slimība atsāk progresēt. Pašlaik tiek realizēti pētījumi, lai noteiktu jaunus mērķus alternatīvām pieejām mono- vai kombinētā terapijā.Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare, progressive, systemic disease characterized by the proliferation of smooth muscle-like cells, the formation of cysts in the lungs, and the development of fluid-filled cystic structures (lymphangioleiomyomas) and renal angiomyolipomas. The aim of this literature review is to summarize the scientific literature on the etiology, epidemiology, morphology, immunophenotype, pathogenesis, clinical presentation, diagnostic evaluation and therapeutic options of lymphangioleiomyomatosis. In the result of literature analysis, following features were found to be characteristic for LAM. LAM can occur sporadically or in association with tuberous sclerosis complex. The disease is caused by mutations in the TSC1 or TSC2 genes, both of which are tumour suppressor genes. LAM is a rare disease that predominantly affects women of childbearing age. The prevalence of the disease is 3.4 to 7.8 cases per 1 million women. Morphologically, LAM is characterized by cystic changes in lung tissue as well as multifocal nodular proliferation of LAM cell. There are two types of LAM cells: large epithelioid-type cells and small smooth muscle-like spindle-shaped cells. LAM cells are characterized by the expression of the gp100 protein and α-actin, as well as estrogen and progesterone receptors. The proliferation of LAM cells is due to dysregulation of the intracellular serine/threonine kinase mTOR signalling pathways. The most common manifestations of LAM are recurrent pneumothoraces and progressive dyspnoea on exertion. The extrapulmonary manifestations of LAM include lymphangioleiomyomas and angiomyolipomas, which can be detected as palpable masses in the abdomen. It is recommended that the definitive diagnosis of LAM be confirmed using a stepwise approach, using a combination of clinical, radiological, and serological tests, starting with less invasive. All patients with suspected LAM should be screened for signs of tuberous sclerosis, and chest high-resolution computed tomography, which is considered a screening tool for LAM, should be performed in patients 18 to 40 years of age with pre-existing tuberous sclerosis. Gaining knowledge about the role of mTOR signalling pathways in LAM pathogenesis formed the basis for trials on the use of mTORC1 inhibitors as a potential treatment for LAM. The mTORC1 inhibitor sirolimus has been shown to be an effective suppressive treatment for LAM, but disease progression resumes upon cessation of treatment. Research is underway to identify novel targets for alternative therapeutic approaches either in monotherapy or in combination