Microenvironment and niche factors: role in the metastatic spread and innovative treatment of osteosarcoma

MedicīnaVeselības aprūpeMedicineHealth CareProgress onkoloģijā ir straujš. Katras dekādes laikā attīstās jaunas diagnostikas un terapijas iespējas, Tomēr, lai pilnībā izprastu audzēju bioloģiju, ir jāpēta ne tikai neoplastiskās šūnas, bet arī audzēja mikrovide un pre-metastātiskās nišas faktori. Lai izprastu, kas ir osteosarkoma, vispirms nepieciešams to definēt: osteosarkoma ir primārs ļaundabīgs kaulu veidojošs mezenhimāls audzējs. Tā visbiežāk skar lielos kaulus rokā un kājā. Osteosarkoma nav starp biežākajiem atklātajiem audzējiem: tās incidence ir 0.3/100 000/gadā. Piecu gadu dzīvildze sasniedz 77%, ja audzējs ir lokalizēts; 65%, ja audzējs izplatījies reģionāli, bet tikai 26% pacientiem, kuriem attīstījušās attālās metastāzes. No šī var spriest, ka, ja osteosarkoma metastazē un distāli izplatās, līdz šim esošā terapija nav pietiekami efektīva. Tas ir iemesls, kāpēc ir tik svarīgi pētīt pre-metastātisko nišu un audzēja mikrovidi, lai atklātu šūnas un faktorus, kas piedalās metastāzes un pre-metastātiskās nišas veidošanā un lai atklātu efektīvu ārstēšanu un profilaksi, kas spētu apturēt osteosarkomas metastāžu veidošanos. Niša ir dinamiska vide apkārt neoplastiskajām šūnām. Nišas komponenti nav maligni, bet to kopums ietekmē audzēja šūnu funkcijas un audzēja cilmes šūnu veidošanos. Nišai ir ļoti liela loma gan primārās audzēja vides veidošanā, gan metastātisko vietu izveidē. Labāka šo mehānismu izpratne var ietekmēt ārstēšanas izvēli un audzēja prognozi gan kopumā (t.i., visiem vai daudziem ļaundabīgajiem procesiem), gan osteosarkomām, kuras vēl nav tik plaši pētītas. Svarīgākās nišas sastāvdaļas ir asinsvadu endoteliālās šūnas, hematopoētiskās šūnas, imūnās šūnas un stromas šūnas. Svarīgi ir arī faktori, kurus producē nišas pamatsastāvdaļas šūnas, un tie ir – augšanas faktori, interleikīni, ekstracelulārās vezīkulas. Gan nišas sastāvdaļas, gan faktori stimulē audzēja augšanu, un ir kā pamati audzēja metastāzēm. Imūnās šūnas, piem., makrofāgi; augšanas faktori, piem., transformējošais augšanas faktors beta 1 un ekstracelulārās vezīkulas ir ļoti svarīgas pre-metastātiskās nišas veidošanā, šūnu migrācijā un invāzijā. Ir veikti daudz pētījumi, lai atrastu labākos preparātus, kā, piemēram, Esculetin, kas inhibē audzēja saistīto makrofāgu diferencēšanos par M2 makrofāgiem; farmakoloģiskos aģentus, kā, piemēram, ATN-161, kas efektīvi inhibē angiopoietīnam līdzīgā 2 proteīna molekulāros ceļus. Lielākā daļa no šiem preparātiem vēl nav ievietoti terapijas vadlīnijās, jo klīniskie pētījumi vēl nav beigušies. Bet ātrāk nekā vēlāk, šīs ārstēšanas iespējas tiks liktas lietā.The progress in oncology has been immense. The diagnostic and treatment possibilities improve every year. However, in order to understand the cancer biology completely, not only the neoplastic cells are important, but also the tumour microenvironment and the pre-metastatic niche factors must be considered. Osteosarcoma is defined as a primary malignant bone-forming mesenchymal tumour. It usually affects the large bones of arms or legs. Osteosarcoma is not frequent, having incidence of only 0.3/100 000/year. The 5-year survival rate for localised tumours is approximately 77%, for tumours that have metastasized regionally – approximately 65%, for patients affected by distant metastasis – 26%. This means that when osteosarcoma spreads, the current therapy is not effective enough. Therefore, it is essential to study the pre-metastatic niche and the tumour microenvironment in order to discover the cells and factors that contribute to the formation of the metastasis and the pre-metastatic niche, and discover effective treatment and prophylaxis, to inhibit or even prevent the osteosarcoma metastasis. The niche is the dynamic microenvironment around the cells, which influences the functional capacity of tumour cells and the development of cancer stem cells. Niche plays an important role of shaping the primary tumour site and its metastatic areas ensuring growth advantages for malignant cells. Better understanding of niche-related mechanisms can strongly influence the treatment and prognosis for cancers in general, and also for osteosarcomas that still represent an unmet need in oncology. The key components of the niche include vascular endothelial cells, hematopoietic cells, immune cells, and stromal cells and the factors produced by them as growth factors and interleukins, extracellular vesicles, which stimulates tumour growth and works as the “soil” for the future tumour metastases. Immune cells, e.g., macrophages; growth factors, e.g., transforming growth factor beta 1 and the extracellular vesicles are pivotal in the formation of the pre-metastatic niche, cell migration and invasion. A lot of work has been done to find drugs, such as Esculetin, that inhibits tumour associated macrophage differentiation into M2 macrophages, and agents, such as ATN-161, that is very effective in reducing angiopoietin like 2 protein. Most of these drugs and agents have not yet been added into the osteosarcoma treatment guidelines, because clinical trials have not ended. However, rather sooner than later these new treatment options will be implemented