Modélisation des expositions médicamenteuses et de leurs effets variant dans le temps : comparaison de méthodes d'analyse statistique

Assessing the effects of drug exposure on the occurrence of health events is a real challenge. As individuals' drug exposures are likely to vary over time, they carry associated risks that depend on the dose, duration, and timing of treatment. Thus, different study designs and statistical analysis methods are used to estimate the risk associated with drug exposure. However, few studies have systematically evaluated and compared the respective performances of cohort and nested case-control (NCC) designs to estimate the effect of fixed or time-varying drug exposure. In this thesis work, we used simulations to examine and compare the performance of estimates from NCC versus whole cohort analyses to assess associations between a fixed or time-varying exposure and the risk of a health event. For this comparison, we also used data from the E3N cohort to assess the association between the use of menopausal hormone therapy and breast cancer risk. The results of the simulation study we conducted showed that the estimates obtained from the analysis of the whole cohort were unbiased in all scenarios considered. However, the estimates from the NCC analyses were substantially biased, especially when only one control was matched to each case. This bias in the nested case-control estimates increased with the proportion of events. A significant improvement in the NCC estimates was observed after the use of a bias reduction method, suggesting that the observed biases could be the result of sparse data. However, we were not satisfied with this explanation as the biases persisted regardless of the number of events. We, therefore, pursued our investigations by looking at the handling of tied event times by evaluating different methods to take them into account in the NCC analysis. Our simulation study and application to the E3N cohort data showed that NCC analyses with Breslow or Efron approximations could lead to a significant bias when there were a large number of tied event times in the data. However, once the tied event times were properly accounted for using the exact method or an approach that allowed for a single case in each stratum, the NCC estimates were almost unbiased and close to those of the whole cohort analysis. We strongly recommend that particular attention be paid to tied events in CTN analyses, in particular how they are handled both when forming matched strata and in the analysis by conditional logistic regression.L'évaluation des effets des expositions médicamenteuses sur la survenue des évènements de santé constitue un réel défi. En effet, l'exposition médicamenteuse des individus étant susceptible de varier dans le temps, elle entraîne des risques associés qui dépendent à la fois de la dose, de la durée et du moment des traitements. Ainsi, différents schémas d'étude et méthodes d'analyse statistique sont utilisés pour estimer le risque associé à une exposition médicamenteuse. Cependant, peu de travaux ont évalué et comparé systématiquement les performances respectives des schémas d'étude de cohorte et cas-témoins niché (CTN) pour estimer l'effet d'une exposition médicamenteuse fixe ou variable au cours du temps. Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé des simulations pour examiner et comparer les performances des estimations issues des analyses CTN par rapport à celles issues des analyses de la cohorte entière pour évaluer les associations entre une exposition fixe ou variable dans le temps et le risque de survenue d'un évènement de santé. Pour cette comparaison, nous avons également utilisé les données de la cohorte E3N permettant d'évaluer l'association entre l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause et le risque de cancer du sein. Les résultats de l'étude de simulation que nous avons réalisée ont montré que les estimations obtenues de l'analyse de la cohorte entière étaient non biaisées dans tous les scénarios considérés. Cependant, les estimations issues des analyses CTN étaient substantiellement biaisées, en particulier lorsqu'un seul témoin était apparié à chaque cas. Ce biais des estimations cas-témoins nichées augmentait avec la proportion d'évènements. Une amélioration sensible des estimations CTN a été observée après le recours à une méthode de réduction de biais, semblant suggérer que les biais observés pouvaient résulter de données éparses. Cependant, cette explication ne nous a pas satisfaits car les biais persistaient quel que soit le nombre d'évènements. Nous avons donc poursuivi nos investigations en nous intéressant à la gestion des temps d'évènement ex-æquos en évaluant différentes méthodes pour les prendre en compte dans l'analyse CTN. Notre étude de simulation et l'application aux données de la cohorte E3N a montré que les analyses CTN avec les approximations de Breslow ou d'Efron pouvaient entraîner un biais important lorsqu'il y avait un grand nombre de temps d'évènement ex-æquos dans les données. Cependant, une fois les ex-æquos correctement pris en compte en utilisant la méthode exacte ou une approche permettant d'avoir un seul cas dans chaque strate, les estimations CTN étaient presque exemptes de biais et proches de celles de l'analyse de la cohorte entière. Nous recommandons fortement d'être particulièrement vigilant aux temps d'évènement ex-æquos dans les analyses CTN, en particulier à la façon dont ils sont gérés aussi bien lors de la formation des strates appariées que lors de l'analyse par régression logistique conditionnelle