Association entre dysfonction thyroïdienne et risque de cancer du sein chez la femme adulte

Long-term outcomes of thyroid dysfunction (hyper- and hypothyroidism) among adult women remain unclear, with continuing debates on the effect of abnormal thyroid hormone levels and thyroid dysfunction treatments (e.g radioactive iodine - RAI) on cancer risk. This thesis project aimed to evaluate the association between the risk of female breast cancer and thyroid dysfunction, while accounting for thyroid dysfunction treatments, comorbidities, and breast cancer risk factors. The project was mainly based on the UK Biobank (UKB) cohort, which included 273,375 women aged 40-69 years at inclusion between 2006 and 2010. Detailed data on personal and family medical history, medications, lifestyle, reproductive and socioeconomic characteristics were collected. The UKB cohort has been linked to regional and national hospital inpatient databases, cancer and death registries (5,326 incident breast cancer cases reported during a median followup time of 7 years). We found no significant association between breast cancer risk and either overall hyper- or hypothyroidism. However, breast cancer risk was ~40% higher among women treated for hyperthyroidism compared to women with no thyroid dysfunction, regardless of the treatment modality. No increased risk was observed among untreated women, suggesting an effect hyperthyroidism severity and/or etiology. When combining those results with all evidence currently available in the litterarure, we estimated a pooled risk ratio of 1.15 and 0.86 for hyper- and hypothyroidism (treated or not), respectively, compared to no thyroid dysfunction. In the meta-analysis, breast cancer risk was significantly lower among premenopausal women with hypothyroidism, and increased, although insignificantly, among postmenopaused women with hyperthyroidism. The analyses were extended to a European pooled cohort of 8,475 female thyroid cancer survivors (335 breast cancer cases reported during a median follow-up time of 12.7 years), to investigate the role of RAI in breast cancer incidence. We found a significant doseresponse relationship between the cumulative activity of therapeutic RAI and breast cancer risk after a minimal latency time of 10 years, with no evidence of departure from linearity. The estimated excess relative risk was 0.5% per 10 mCi. This result was driven by high cumulative activity RAI (200- >400 mCi); no significant increased risk was found for lower exposures. When applied to typical RAI exposure received for hyperthyroidism treatment, the estimated relative risk translates into 0.4 excess breast cancer cases after 10000 person-years since exposure. In conclusion, this thesis showed modest associations between thyroid dysfunction and breast cancer risk, which could not be explained by RAI exposure. Rather, the intertwined roles of hyperthyroidism etiology and blood levels of thyroid hormones and estrogens on breast cancer risk should be better characterized.Les conséquences à long-terme de la dysfonction thyroïdienne (hyperthyroïdie, hypothyroïdie) restent insuffisamment décrites, avec un vif débat sur l’effet de niveaux anormaux d’hormones thyroïdiennes et des traitements pour la dysfonction thyroïdienne (par exemple l’iode radioactive) sur le risque de cancer. L’objectif de ce projet de thèse était d’évaluer l’association entre le risque de cancer du sein et la dysfonction thyroïdienne chez les femmes, en prenant en compte les traitements pour la dysfonction thyroïdienne, les comorbidités et les risques de facteurs du cancer du sein. Le projet a été conduit principalement à partir de la cohorte UK Biobank, qui se compose de 273.375 femmes âgées de 40 à 69 ans à l’inclusion entre 2006 et 2010. Des données détaillées sur les antécédents médicaux personnels et familiaux, les traitements reçus, le mode de vie, les facteurs reproductifs et les caractéristiques sociodémographiques ont été recueillis à l'inclusion. La cohorte bénéficie également de données individuelles issues des registres hospitaliers régionaux et des registres nationaux de cancer et de mortalité. Les analyses portent sur 5,326 cas incidents de cancer du sein reportés au cours d’un temps de suivi médian de 7 ans. Dans la cohorte UKB, après avoir pris en compte des facteurs de risque connus, nous n’avons pas trouvé une association significative entre le risque de cancer du sein et l’hyper- et l’hypothyroïdie. Cependant, le risque de cancer du sein était ~40% plus élevé chez les femmes traitées pour l’hyperthyroïdie, par rapport aux femmes sans la dysfonction thyroïdienne, quelle que soit la modalité de traitement. Aucune augmentation du risque n'a été observée chez les femmes non traitées, ce qui suggère un effet de la sévérité et/ou de l'étiologie de l'hyperthyroïdie. Lorsque ces résultats sont combinés avec les études précédentes disponibles dans la littérature, nous avons montré un risque poolé significatif de 1.15 et 0.86 pour l’hyper- et l’hypothyroïdie (traitée ou non), respectivement, par rapport à l'absence de dysfonctionnement thyroïdien. Dans la méta-analyse, le risque de cancer du sein a significativement diminué chez les femmes préménopausales avec l’hypothyroïdie, mais augmenté, bien que de manière non significative, chez les femmes ménopausées avec l’hyperthyroïdie. Les analyses ont été étendues à une cohorte européenne regroupant 8 475 femmes ayant survécu à un cancer de la thyroïde (335 cas de cancer du sein ont été enregistrés au cours d'une période de suivi médiane de 12,7 ans), pour étudier le rôle de l’iode radioactive sur l’incidence de cancer du sein. Nous avons montré une association dose-effet linéaire entre l’activité cumulée du RAI et le risque de cancer du sein après un temps de latence minimum de 10 ans, sans preuve d’un écart par rapport à la linéarité. L’excès de risque de a été estimé à 0.5% par 10 mCi. Ce résultat est dû à une activité cumulative élevée (200->400 mCi); aucune augmentation significative du risque n'a été trouvée pour des expositions plus faibles. Lorsqu'il est appliqué à l'exposition typique au RAI reçue pour le traitement de l'hyperthyroïdie, le risque relatif estimé se traduit par un excès de cas de cancer du sein de 0.4 par 10 000 personne-années depuis l'exposition. En conclusion, les résultats de ce projet mettent en évidence une association modeste entre la dysfonction thyroïdienne et le risque de cancer du sein, qui ne pourrait être qu’en partie expliquée par l’exposition au RAI. Il conviendrait plutôt de mieux caractériser les rôles entrelacés de l'étiologie de l'hyperthyroïdie et des taux sanguins d'hormones thyroïdiennes et d'oestrogènes sur le risque de cancer du sein