Preclinical evaluation of the radioligands 64Cu-DOTHA2-PSMA and 64Cu/177Lu-CT-PCTA-PSMA as theranostic agents for prostate cancer

L’antigène membranaire prostatique spécifique (PSMA) peut être ciblé par des radioligands pour réaliser une imagerie sensible par tomographie par émission de positrons (TEP) du cancer de la prostate ou pour le traiter par endoradiothérapie. Le 64Cu est un émetteur de positrons (imagerie) et d’électrons β- et Auger (thérapie) de demi-vie de 12,7h produit par cyclotron. L’objectif général de cette thèse était de faire l’évaluation préclinique de deux nouveaux radioligands théranostiques pour le cancer de la prostate, le 64Cu-DOTHA2-PSMA et la paire 64Cu/lutétium-177 (177Lu)-CT-PCTA-PSMA, afin de surmonter les défis rencontrés par les précédents radioligands au 64Cu ciblant le PSMA. Tout d’abord, la caractérisation du 64Cu-DOTHA2-PSMA a montré sa stabilité. En TEP, sa captation tumorale est spécifique et a atteint un maximum de 23,8 % de l’activité injectée par centimètre cube (%AI/cc) 4h après l’injection. Sa captation rénale était faible et sa clairance urinaire rapide en opposition à une captation hépatique plus importante et une clairance hépatobiliaire plus lente. Le 64Cu-DOTHA2-PSMA a prolongé significativement la survie en comparaison à l’agent contrôle non radioactif et sans différence significative avec le produit le plus utilisé en clinique, le 177Lu-PSMA-617. Le suivi de l’état général et des globules rouges ainsi que l’analyse pathologique des reins, du foie et des glandes salivaires des souris de l’étude de survie ont montré peu de signes de toxicité. La dose efficace du 64Cu-DOTHA2-PSMA a été estimée à 3,14 × 10-2 mSv/MBq chez l’humain et les doses aux organes sont comparables à celles rapportées en littérature. En ce qui concerne la paire 64Cu/177Lu-CT-PCTA-PSMA, les produits étaient également stables, mais l’agent marqué au 64Cu a montré une faible captation tumorale en imagerie (2,92 %AI/cc après 1h et 1,26 %AI/cc après 4h). L’imagerie par TEP au gallium-68 (68Ga)-CT-PCTA-PSMA a été explorée et a montré une captation tumorale similaire (2,81 %AI/cc après 1h). La principale retombée possible de ce projet est la translation clinique d’agents théranostiques pour améliorer la prise en charge du cancer de la prostate. Le 64Cu-DOTHA2-PSMA a montré des résultats plus intéressants, ayant notamment un potentiel pour l’imagerie de la loge prostatique et la thérapie. Limiter l’impact de sa distribution hépatique et gastro-intestinale élevée sera un défi à surmonter pour son application théranostique. Malgré les résultats moins prometteurs de la paire 64Cu/177Lu-CT-PCTA-PSMA, des avenues pourront être explorées pour en améliorer le potentiel.Abstract : Prostate specific membrane antigen (PSMA) can be targeted by radioligands in order to achieve sensible imaging by positron emission tomography (PET) of prostate cancer or to achieve its endoradiotherapy. Copper-64 (64Cu) is a positron (imaging), and β- and Auger electron emitter (therapy) with a 12.7h half-life produced by cyclotron. The broad objective of this thesis was to preclinically evaluate novel theranostic radioligands, 64Cu-DOTHA2-PSMA and the pair 64Cu/lutetium-177 (177Lu)-CT-PCTA-PSMA, to overcome challenges faced by precedent 64Cu PSMA radioligands. Firstly, 64Cu-DOTHA2-PSMA’s characterization showed its stability. On PET imaging, its tumoral uptake was specific and reached a maximum of 23.8% of injected activity per centimeter cube (%IA/cc) at 4h post-injection. Renal uptake was low and urinary clearance was fast in opposition to high liver uptake and slow hepatobiliary clearance. 64Cu-DOTHA2-PSMA increased survival significantly in comparison to the control agent and non significantly in comparison to the most clinically used agent, 177Lu-PSMA-617. General well-being, red blood cells counts and pathology analysis of kidney, liver and salivary glands in survival assays mice showed low signs of toxicity. The effective dose was estimated to 3.14 × 10-2 mSv/MBq in human with organ doses comparable to the values reported in the literature. Regarding the 64Cu/177Lu-CT-PCTA-PSMA pair, both agents were stable, but 64Cu-CT-PCTA-PSMA showed low tumoral uptake on PET imaging (2.92 %AI/cc after 1h p.i. and 1.26 %IA/cc after 4h). Gallium-68 (68Ga)-CT-PCTA-PSMA PET imaging was explored and showed a similar tumoral uptake (2.81 %IA/cc at 1h p.i.). The main possible impact of this project is the clinical translation of novel theranostic agents to improve prostate cancer care. 64Cu-DOTHA2-PSMA showed the most interesting results, notably for prostate bed imaging and for endoradiotherapy. For its application, the main challenge to overcome will be the possible consequences of its high hepatic and gastrointestinal distribution. 64Cu/177Lu-CT-PCTA-PSMA imaging results were less promising, but it could be possible to improve the compound’s potential