Modele wykorzystywane do oszacowania wartości przepuszczalności związków na podstawie danych z analiz in vitro.

Rozwój nowych leków stał się w ostatnich latach niezwykle ważny ze względu na odkrycie wielu nowych chorób i coraz powszechniejszy rozwój lekooporności. Jednakże projektowanie nowych farmaceutyków jest bardzo złożonym procesem. Z tego powodu poszukuje się nowych metod in silico, które mogą być obiecującą alternatywą badań pozwalającą zaoszczędzić czas. Jednym z ważnych parametrów przy wyborze kandydatów na nowy lek jest badanie przepuszczalności związków przez błony biologiczne. Odpowiednia przepuszczalność zapewnia rozprowadzenie związku w organizmie i dotarcie do miejsca działania, co pozwala na uzyskanie pożądanego efektu terapeutycznego. W tej pracy przygotowano bazę danych zawierającą wartości przepuszczalności związków, mierzone za pomocą metod in vitro testem laboratoryjnym PAMPA. Struktury związków zostały przekształcone w deskryptory i ustalono, które z nich odgrywają znaczącą rolę w określaniu przepuszczalności. Tak przygotowany zbiór danych posłużył do przygotowania modeli z wykorzystaniem algorytmów: liniowego, kubistycznego, lasu losowego oraz MLjar. W efekcie stwierdzono, że metody modelowania mogą znaleźć zastosowanie w opracowywaniu nowych kandydatów na lek. Dzięki nim możliwe jest oszacowanie parametrów biofarmaceutycznych, tak jak w tym przypadku wartości przepuszczalności. Ponadto w badaniu wykorzystano nie tylko podejście, w którym funkcjonalność modeli in silico szacowano na podstawie analizy błędów, ale również wykonano dodatkowe testy in vitro dla części związków przy użyciu testu PAMPA w celu potwierdzenia i weryfikacji wiarygodności danych in silico. Umożliwiło to ustalenie trendu, na podstawie którego stwierdzono, że opracowywane modele na ogół zawyżają prawdziwą wartość przepuszczalności i wymagają dalszych ulepszeń dzięki nowym zasobom danych. Można jednak stwierdzić, że najlepszy model uzyskano dzięki algorytmowi MLjar, który wykazywał najmniejsze wartości błędów zarówno w walidacji krzyżowej 10-CV i walidacji zewnętrznej jak również w przewidywaniu wartości dla przebadanych w niniejszej pracy związków.The development of new drugs has become recently very important due to the discovery of many new diseases, and the progressively common development of drug resistance. However, the design of new drugs is a very complex process, and because of that new in silico methods are searched for as promising time-saving alternatives. One of the important parameters in selecting candidates for a new drug is the permeability of the compound through the biological membranes. Adequate permeability ensures the distribution of the molecules in the body to the site of action which allows for achieving the required effect in the body. In this work, a database was prepared to contain the permeability values of the compounds measured in vitro with the PAMPA laboratory test. The structures of the compounds were transformed into descriptors, and it was determined which of them have significant roles in determining permeability. A collection prepared in this way was used to prepare models using: linear, cubist, random forest, and MLjar algorithms. As a result, it has been determined that the modeling methods can be used in the development of new drug candidates allowing for approximating the biopharmaceutic parameters as in this case of the permeability. In addition, the study used not only the approach in which the usability of the in silico models were estimated by error analysis, but also some of the compounds were tested in vitro using the PAMPA test to confirm, or verify the reliability of in silico data. This allowed establishing the trend that elaborate models generally overstate the true value of the permeability, and needed further improvement with new data resources. However, it can be concluded that the best model was obtained for the MLjar algorithm, which showed the lowest error values both on 10-CV results and external validation and prediction values for laboratory-measured compounds