Implication des facteurs génétiques et environnementaux dans la susceptibilité à l'inflammation du système nerveux central

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) faisant intervenir des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Mes travaux de thèse ont eu pour objectif d'analyser l'implication de deux facteurs génétiques (Themis1 et Vav1) et d'un facteur environnemental (le stress prénatal). Themis1 et Vav1 sont deux molécules de signalisation du récepteur T (TCR) qui jouent un rôle important dans la sélection thymique des thymocytes. Le rôle de Vav1 a largement été étudié dans les LT matures, contrairement à Themis1 dont le rôle reste très peu caractérisé. Des analyses génétiques chez l'Homme indiquent que Themis1 et Vav1 sont des gènes de susceptibilité à la SEP, mais les mécanismes impliqués n'ont pas été élucidés. Mon équipe d'accueil a montré chez la souris dans un modèle d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) que le variant naturel Vav1R63W induisait une réduction modérée de l'inflammation du SNC, mais rien n'était connu sur le rôle de Themis1 dans cette pathologie. Durant ma thèse, j'ai donc analysé l'implication de Themis1 dans la physiopathologie de l'EAE. De plus, puisque Themis1 et Vav1 interagissent et que Themis1 contrôle positivement l'activation de Vav1, j'ai étudié l'impact de la combinaison de la déficience en Themis1 avec le variant Vav1R63W sur la susceptibilité à l'EAE. J'ai montré que la mutation de Themis1 induit une réduction intermédiaire de la sévérité de l'EAE et que cette réduction est augmentée en présence du variant de Vav1. Mes résultats suggèrent que cela est dépendant d'une réduction de l'encéphalitogénicité des LT conventionnels (Tconv) mutés. La réduction de la signalisation du TCR (notamment de la voie NF-kB) du fait de ces mutations entraine une réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires nécessaires à la perturbation de la barrière hémato-encéphalique, et ainsi à l'infiltration du parenchyme cérébral. Ceci résulte chez les souris mutées en une absence d'infiltrat immunitaire dans la moelle épinière. Notre travail souligne ainsi l'intérêt d'analyser la combinaison de plusieurs polymorphismes génétiques ayant un faible poids pour identifier des réseaux moléculaires de susceptibilité à l'auto-immunité qui pourraient expliquer une partie du " missing heritability ". En dehors des facteurs génétiques, les facteurs environnementaux tels que le tabac, l'ensoleillement (vitamine D), ou le microbiote sont aujourd'hui communément admis comme influant la susceptibilité à la SEP. Plusieurs études ont montré que le stress pendant la grossesse (stress prénatal) pouvait avoir des répercussions sur la susceptibilité de la descendance à diverses pathologies psychiatriques, neurologiques ou inflammatoires. Cependant, l'impact du stress prénatal (PS) sur la susceptibilité de la progéniture à l'inflammation du SNC reste très peu étudié. Dans ce contexte, nous avons utilisé un modèle de PS chronique afin d'étudier les répercussions que cela pourrait avoir sur la susceptibilité de la descendance à développer l'EAE. Nous avons montré que les progénitures provenant des femelles stressées développent une EAE moins sévère en comparaison avec les progénitures issues de femelles non stressées. Nos résultats préliminaires montrent que cette réduction est associée à une réduction de l'infiltrat immunitaire dans la moelle épinière, à une augmentation de la fréquence de LT régulateurs, et à une réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires. Nos résultats mettent ainsi en évidence qu'avant même la naissance, des facteurs environnementaux extérieurs modulent la susceptibilité à l'inflammation du SNC, possiblement par l'altération des fonctions des LT CD4.Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease of the central nervous system (CNS) involving genetic, epigenetic, and environmental factors. My PhD work aimed at analyzing the involvement of two genetic factors (Themis1 and Vav1) and of environmental factor (prenatal stress) in susceptibility to CNS inflammation and to decipher the mechanisms involved. Themis1 and Vav1 are two T receptor (TCR) signaling molecules that play an important role in thymic selection of thymocytes. Genetic analyzes in humans indicate that Themis1 and Vav1 are MS susceptibility genes, but the mechanisms involved have not been elucidated. Although the role of Vav1 has been widely studied in mature T cells, the role of Themis1 remains, however, poorly characterized. Previous work from my team using the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mice model of MS showed that the natural variant Vav1R63W induced a moderate reduction of CNS inflammation, but the role of Themis1 in this pathology was still unknown. During my PhD, I therefore analyzed the involvement of Themis1 in the pathophysiology of EAE. Moreover, since Themis1 and Vav1 interact together and Themis1 positively controls the activation of Vav1, I studied the impact of the combination of Themis1 deficiency with the Vav1R63W variant on EAE susceptibility. I have shown that Themis1 deletion induces an intermediate reduction of EAE severity, and that this reduction is increased in the presence of the Vav1 variant. My results suggest that this is dependent on a reduction in the encephalitogenicity of mutated conventional T cells (Tconv). The reduction in TCR signaling (in particular the NF-kB pathway) due to these mutations leads to a reduction in the production of pro-inflammatory cytokines necessary for the disruption of the blood-brain barrier, and thus for the infiltration of the cerebral parenchyma, resulting in the absence of immune infiltrate in the spinal cord of mutated mice. Our work therefore underlines the interest of analyzing the combination of several genetic polymorphisms having a low weight to identify molecular networks of susceptibility to autoimmunity which could explain part of the "missing heritability". Besides genetic factors, environmental factors such as tobacco, sunlight (vitamin D), or the microbiota are now commonly accepted as influencing susceptibility to MS. Several studies have shown that stress during pregnancy (prenatal stress) could have repercussions on the susceptibility of offspring to various psychiatric, neurological, or inflammatory pathologies. However, the impact of prenatal stress (PS) on offspring susceptibility to CNS inflammation remains poorly studied. In this context, we used a model of chronic PS to study the repercussions that it could have on offspring susceptibility to develop EAE. We have shown that offspring from stressed females develop a less severe EAE compared to offspring from unstressed females. Our preliminary results show that this reduction is associated with a reduction in the immune infiltrate in the spinal cord, an increase in the frequency of regulatory T cells, and a reduction in the production of pro-inflammatory cytokines. Our results thus show that even before birth, external environmental factors modulate the susceptibility to CNS inflammation, possibly by altering CD4 T cell function