Primary immunodeficiencies as models to decipher the molecular control of actin remodelling in immune cells

Le cytosquelette d'actine est, avec les microtubules et les filaments intermédiaires, un composant essentiel des cellules eucaryotes. Son dynamisme, sa structure et les différents régulateurs qui le contrôlent permettent de soutenir différentes fonctions cellulaires. L'importance de cette structure est d'ailleurs révélée par l'existence d'immunodéficience primaire, maladies génétiques rares, causée par des mutations touchant les régulateurs du cytosquelette d'actine. À ce jour, 20 déficiences en protéines régulatrices ont été découvertes et étudiées, nous permettant ainsi de mieux comprendre les rôles spécifiques de chaque régulateur dans le contrôle des fonctions immunitaire. Durant ma thèse, j'ai eu l'opportunité d'étudier le rôle de plusieurs régulateurs du cytosquelette d'actine dans les fonctions cellulaires immunitaire telle que WIP, WDR1, ou encore ARPC1B. J'ai en effet démontré que les lymphocytes T CD8+ provenant de patient WIP déficient avait un défaut de cytotoxicité et de migration due à une organisation et polarisation de l'actine anormale. J'ai ensuite pu contribuer à une étude collaborative sur 3 patients déficients en la protéine ARPC1B, où nous avons pu décrire un défaut de la formation de la synapse immunologique. Après avoir décrit le rôle des régulateurs de polymérisation de l'actine, j'ai eu l'opportunité d'étudier la protéine WDR1, protéine impliquée dans la dépolymérisation des microfilaments. L'étude du compartiment lymphoïde de 6 patients porteurs de mutations dans le gène WDR1 a permis de démontrer que WDR1 avait un impact dans le développement des lymphocytes B ainsi que leur différenciation mais avait un impact moindre sur le compartiment lymphocytaire T. En conclusion, mes travaux de thèse ont eu pour but de comprendre plus précisément le rôle des régulateurs d'actine dans les fonctions immunitaires. Mieux comprendre ces mécanismes de régulation permettra un meilleur diagnostic des patients immundéficients et de trouver éventuellement de nouvelle cible de traitement pour les maladies auto inflammatoires.Together with microtubules and intermediate filaments, the actin cytoskeleton is an essential structural component of cells. Its dynamism, its structure and the different regulators sustain multiple cellular functions. The crucial role of the actin cytoskelelon in the functioning of the immune system is best pointed out by the severity of primary immunodeficiencies (PID), genetic diseases, caused by mutations in genes encoding actin cytoskeleton regulators. To date, 20 deficiencies in these proteins as well as upstream regulators have recently been discovered and studied, allowing to better understand the roles of individual actin regulators in controlling the immune cell functions.During my PhD, I had the opportunity to study the roles of several actin regulators in immune cell functions such as WIP, WDR1 and ARPC1B. I described that WIP deficient T lymphocytes fail to form a complete immunological synapse and they display a migration capacity defect towards chemokines, due to an abnormal polarization and actin remodeling. I then contributed to a collaborative study on ARPC1B deficiency and observed that T lymphocytes from patients showed an abnormal immunological synapse formation. After studying the role of actin polymerization promoting factors, I investigated the role of WDR1, an actin filament severing protein. I had the opportunity to study 6 patients carrying mutation in the WDR1 gene. In the lymphoid cell compartment, I described that WDR1 deficiency leads to a dysregulation of actin level and has major impact on B cell diffentiation but more limited impact on T cell signaling. In conclusion, my work has been designed in the way to understand more precisely the role of actin regulators and their roles in immune cellular process. Better understand those mechanisms of regulation will help further to the diagnosis of PID patients and eventually find new target for treatment