Caractérisation fonctionnelle de deux formes de Déficience Intellectuelle associées à des mutations dans DYRK1A et PQBP1

Intellectual disability (ID) is a neurodevelopmental disorder and first reason for genetic counseling. However, a number of variants remain classified as Variants of Unknown Significance (VUS) and contribute to the phenomenon of diagnostic wandering. In addition, ID is characterized by extreme genetic heterogeneity and the associated pathophysiological mechanisms are generally poorly understood. My PhD consisted in developing experimental approaches to reclassify all VUS in the DYRK1A and PQBP1 genes. I also investigated the deregulated cellular mechanisms following the inactivation of these genes in a model of neuronal precursors. This work will therefore improve the molecular diagnosis of intellectual disability associated with mutations in DYRK1A and PQBP1. Furthermore, it will also provide a better understanding of the pathophysiological mechanisms involved in these neurodevelopmental disorders. Finally, these results will help to better manage affected individuals and may help identify new therapeutic targets.La déficience intellectuelle (DI) est un trouble du neurodéveloppement et la première raison de consultation génétique. Cependant, un certain nombre de variants restent classés en tant que Variants de signification inconnue (VSI) et contribuent au phénomène d’errance diagnostique. De plus, la DI est caractérisée par une hétérogénéité génétique extrême et les mécanismes physiopathologiques associés sont généralement mal connues. Mon travail de doctorat a consisté à mettre au point des approches expérimentales permettant de reclasser l’ensemble des VSI dans les gènes DYRK1A et PQBP1. J’ai également investigué les mécanismes cellulaires dérégulés lors de l’inactivation de ces gènes dans un modèle de précurseurs neuronaux. Mes travaux de doctorat permettront donc d’améliorer le diagnostic moléculaire de la déficience intellectuelle associée à des mutations dans les gènes DYRK1A et PQBP1. Ils permettront également de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces troubles neurodéveloppementaux. Ces connaissances aideront à mieux prendre en charge les individus atteints et pourront permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques