L'apport de l'étude des mécanismes intracellulaires pour l'évaluation du pouvoir sensibilisant de substances industrielles

Allergies are among the most frequent occupational diseases. Its most common manifestations are respiratory or cutaneous. Allergy is defined as a hypersensitivity reaction that takes place in two phases: a sensitization phase, which is asymptomatic, and a response or trigger phase, which is symptomatic. This pathology is associated with exposure to so-called "sensitizing" substances. The detection of sensitizing substances is based on in chemico or in vitro tests. Contrary to skin sensitization, there are no validated tests to assess the respiratory sensitizing potential. In this context, a mouse bone marrow-derived dendritic cell model has been developed to assess sensitizing potential. It allows to evaluate the sensitizing potential but it is not able to discriminate a skin sensitizer from a respiratory sensitizer. In order to optimize and improve this test, signalling pathways involved in sensitization have been studied in order to identify interesting markers that could be integrated into the model and to study the mechanisms involved in sensitization. The study of the MAPK and STAT pathways showed the p38 MAPK to be activated for all sensitizers tested. In addition, the Nrf2/Keap1 pathway seems to be involved in the DC response to sensitizers and by further studying this pathway, we showed that the p38 MAPK pathway positively regulates the activation of this pathway. The study of the mechanisms provides interesting information on the mechanism of respiratory sensitization and offers promising markers that can be integrated into the BMDC model, which could allow it in the future in combination with other tests to distinguish a skin sensitizer from a respiratory sensitizer.Les allergies comptent parmi les maladies professionnelles les plus fréquentes. Ses manifestations les plus courantes sont d'ordre respiratoires ou cutanées. L'allergie est définie comme une réaction d'hypersensibilité se déroulant en 2 phases : une phase de sensibilisation, asymptomatique et une phase de réponse ou de déclenchement, symptomatique. Cette pathologie est associée à l'exposition à des substances dites « sensibilisantes ». La détection des substances sensibilisantes repose sur des tests in chemico ou in vitro. Contrairement à la sensibilisation cutanée, il n'existe pas de test validé pour évaluer le potentiel sensibilisant respiratoire. Dans ce contexte, un modèle de cellules dendritiques dérivées de moelle osseuse de souris a été développé pour évaluer le potentiel sensibilisant. Il permet aujourd'hui d'évaluer le potentiel sensibilisant mais il n'est pas en mesure de différencier un sensibilisant cutané d'un sensibilisant respiratoire. Afin d'optimiser et d'améliorer ce test, des voies de signalisation impliquées dans la sensibilisation ont été étudiés afin de trouver des marqueurs intéressants qui pourraient être intégrés dans le modèle et d'étudier les mécanismes impliqués dans la sensibilisation. L'étude des voies MAPK et STAT a montré la MAPK p38 comme étant activée pour tous les sensibilisants testés. De plus, la voie Nrf2/Keap1 semble impliquée dans la réponse des DC aux sensibilisants et en approfondissant l'étude de cette voie, nous avons montré que la voie p38 MAPK régule positivement l'activation de cette voie. L'étude des mécanismes apportent des informations intéressantes sur le mécanisme de la sensibilisation respiratoire et offre des marqueurs prometteurs pouvant être intégrés dans le modèle BMDC, ce qui pourrait lui permettre à l'avenir en combinaison d'autres tests de distinguer un sensibilisant cutané d'un sensibilisant respiratoire