Rôle du calcium et de son homéostasie dans la sénescence cellulaire et ses effets paracrines : implication de la protéine tamponnant le calcium, CALB1

Cellular senescence is a process taking place in response to different stresses and corresponds to a stable arrest of proliferation accompanied by the secretion of numerous factors (SASP), notably pro-inflammatory molecules. Cellular senescence, in particular by SASP factors, can induce paracrine senescence on other cell types, which leads to various biological effects impacting among others cancer and aging. If tinely regulated senescence can contribute to anti-tumor effects, but the accumulation of senescent cells and SASP, as in aging, promotes a pro-inflammatory environment, responsible in particular for EMT or angiogenesis, and thus for tumor progression. The mechanisms regulating the induction of cellular senescence and SASP are still poorly understood and recent studies have shown the involvement of calcium channels and fluxes. However, the importance of calcium homeostasis via calcium buffering proteins has been little studied in the context of senescence. My thesis work aims to study the mechanisms of calcium homeostasis and its impact on cellular senescence, including SASP production and its effects. In particular, calcium chelation by CALB1, a calcium-sensing protein that buffers calcium levels, would be able to control the level of pro-inflammatory SASP. Furthermore, this work demonstrates a new effect of calcium and pro-inflammatory SASP: induction of neuroendocrine transdifferentiation of breast cancer cells. This study provides new insights into the importance of SASP and aging on the biogenesis of breast neuroendocrine tumors, which is still understudied. In summary, this work highlights the importance of calcium homeostasis, including calcium buffering proteins, in the regulation of cellular senescence, SASP production and novel paracrine effects.La sénescence cellulaire est un processus se mettant en place en réponse à différents stresses et correspondant à un arrêt stable de la prolifération accompagné par la sécrétion de nombreux facteurs (SASP), notamment des molécules pro-inflammatoires. La sénescence cellulaire, notamment par les facteurs du SASP, peut induire de la sénescence paracrine sur d’autres types cellulaires, ce qui conduit à des effets biologiques variés impactant en autre le cancer et le vieillissement. Si la sénescence finement régulée peut contribuer à des effets anti-tumoraux, l’accumulation de cellules sénescentes et du SASP, comme lors du vieillissement, favorisent un environnement pro-inflammatoire, responsable notamment de l’EMT ou de l’angiogenèse, et donc d’une progression tumorale. L’ensemble des mécanismes régulant l’induction de la sénescence cellulaire et du SASP est encore mal connu et de récentes études ont montré l’implication de flux et canaux calciques. Cependant l’importance de l’homéostasie calcique via des protéines tamponnant le calcium a été très peu étudiée dans le contexte de sénescence. Mon travail de thèse tend à étudier les mécanismes de l’homéostasie calcique et son impact sur la sénescence cellulaire, dont la production de SASP et ses effets. Notamment, la chélation du calcium par CALB1, une protéine senseur calcique tamponnant les niveaux de calcium, serait capable de contrôler le niveau de SASP pro-inflammatoire. De plus, ce travail démontre un nouvel effet dépendant du calcium et du SASP pro-inflammatoire : celui d’induire une transdifférenciation neuroendocrine de cellules cancéreuses mammaires. Cette étude apporte de nouveaux éléments de réponses sur l’importance du SASP et du vieillissement sur la biogénèse des tumeurs neuroendocrines mammaires, encore sous-étudiées. Pour résumer, ce travail met en exergue l’importance de l’homéostasie calcique, notamment grâce à des protéines tamponnant le calcium, dans la régulation de la sénescence cellulaire, la production de SASP et de nouveaux effets paracrines