D-sérine : un maillon central de la physiopathologie amyloïde ?

In recent years, failures in clinical settings to treat Alzheimer's disease (AD), create an urge for researchers to better understand AD pathophysiology. The toxic accumulation of amyloid-β peptide (Aβ) is one of the core features of this disease. Amyloidogenesis is involved in the disruption of neuronal network homeostasis and ultimately contributes to the cognitive impairments found in AD patients. To maintain this homeostasis, D-serine is essential; indeed, this amino acid is the preferential co-agonist of the glutamate N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA-R) - a key player in the control of the functional plasticity of hippocampal neuronal networks. Several studies have directly associated D-serine with AD by reporting changed levels of D-serine or its converting enzyme - serine racemase (SR) - in blood, CSF or patients' brain tissue. However, the direction of the changes and the actual involvement of D-serine in AD are still debated. The aim of this thesis was to clarify the role of D-serine using an innovative animal model which displays amyloidogenesis with a deletion of SR (5xFAD/SR-KO mice). In vivo, ex vivo, and in vitro studies were conducted to have the most integrated view possible. To begin, this work showed the involvement of D-serine in several cognitive deficits found in aged 5xFAD mice with accentuated amyloidogenesis. These deficits were associated with an alteration in functional plasticity at the CA3-CA1 synapses of the hippocampus. Behavioral and functional impairments were not found in the 5xFAD/SR-KO mouse, indicating a major contribution of D-serine in amyloid pathophysiology. To finish, one of the major results of this work is the demonstration of an early and transient increase in hippocampal D-serine levels occuring together with the onset of amyloid accumulation in 5xFAD mice and which correlates with a progressive decrease in the recruitment of synaptic NMDA-Rs. The present work provides in vivo evidence of early involvement of D-serine in the functional disorders of hippocampal networks, induced in a context of accentuated amyloidogenesis and resulting cognitive deficits. Taken together, these results present a better understanding of AD pathophysiology associated with the early increase in Aβ level.Les échecs cliniques de ces dernières années concernant le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) poussent aujourd’hui les chercheurs à mieux en comprendre la physiopathologie. L’accumulation toxique du peptide amyloïde-β (Aβ) est l’une des caractéristiques cardinales de la MA. L’amyloïdogénèse est impliquée dans la perturbation de l’homéostasie des réseaux neuronaux et contribue à terme aux déficits cognitifs retrouvés chez les patients. L’acide aminé D-sérine est important pour cette homéostasie en étant le co-agoniste préférentiel du récepteur N-methyl-D-aspartate (NMDA-R) du glutamate, un acteur indispensable au contrôle de la plasticité fonctionnelle des réseaux neuronaux de l’hippocampe. Plusieurs études ont directement lié la D-sérine à la MA en rapportant une modification de ses taux ou ceux de son enzyme de conversion – la sérine racémase (SR) – dans le sang, le LCR ou bien le tissu cérébral de patients. Cependant, la direction des modifications et l’implication réelle de la D-sérine dans la MA restent encore débattues. Ce travail de thèse à préciser le rôle de cet acide aminé à l’aide d’un modèle animal innovant associant une amyloïdogénèse à une délétion de la SR (souris 5xFAD/SR-KO). Des études in vivo, ex vivo et in vitro ont été menées de manière à avoir une vision la plus intégrée possible. Dans un premier temps, les travaux ont montré l’implication de la D-sérine dans de nombreux déficits cognitifs retrouvés chez les souris 5xFAD âgées présentant une amyloïdogénèse accentuée. Ces déficits étaient associés à une altération de la plasticité fonctionnelle au niveau des synapses CA3-CA1 de l’hippocampe. Ces atteintes comportementales et fonctionnelles n’étaient pas retrouvées chez la souris 5xFAD/SR-KO indiquant une contribution majeure de la D-sérine dans la physiopathologie amyloïde. Un des résultats majeurs de ce travail est la mise en évidence d’une augmentation précoce et transitoire des taux hippocampiques de D-sérine apparaissant conjointement au début de l’accumulation amyloïde chez les souris 5xFAD et qui se corrèle à une diminution progressive du recrutement des NMDA-R synaptiques. L’ensemble de ces résultats permet une meilleure compréhension de la physiopathologie associée à l'augmentation précoce des taux d’Aβ, en apportant la preuve in vivo d'une implication précoce de la D-sérine dans les désordres fonctionnels des réseaux hippocampiques induits dans un contexte d’amyloïdogénèse accentuée et dans les déficiences cognitives qui en résultent