Optimisation des traitements pharmacologiques chez les enfants atteints de sepsis

Le sepsis sévère est l’une des causes de mortalité les plus fréquentes à travers le monde. L’étiologie la plus fréquente étant des infections causées par des bactéries, le traitement repose sur l’administration rapide d’un traitement antibiotique adapté. Toutefois, la diminution de la sensibilité des bactéries observée au cours des dernières années nous pousse à repenser notre utilisation des antibiotiques. Parmi les options envisageables, on retrouve l’utilisation de nouveaux antibiotiques et l’optimisation des posologies d’antibiotiques couramment utilisés. Dans les deux cas, la modélisation pharmacocinétique est un outil indispensable pour caractériser la pharmacocinétique des agents antimicrobiens et ainsi guider les posologies. Les études pharmacocinétiques comportent toutefois de nombreux défis en pédiatrie. Afin de les contourner, nous avons utilisé des méthodes à risques minimaux pour étudier deux molécules chez les enfants : le linézolide, un nouvel antibiotique de la classe des oxazolidinones, qui a été administré chez des nouveau-nés prématurés, et la pipéracilline-tazobactam, une bêta-lactamine fréquemment utilisée en pédiatrie, qui a été administrée en utilisant une nouvelle posologie sous forme d’infusions prolongées. Premièrement, nous avons effectué une étude pharmacocinétique rétrospective du linézolide aux soins intensifs néonataux du CHU Sainte-Justine. Le linézolide est un antibiotique qui peut être utilisé pour traiter les infections causées par le staphylocoque à coagulase négative chez les nouveau-nés prématurés. Il s’agit d’une pratique relativement nouvelle et un programme de surveillance des concentrations plasmatiques avait été instauré il y a quelques années pour encadrer l’utilisation du linézolide dans cette population. Nous avons utilisé les données de ce programme et construit un modèle pharmacocinétique de population en utilisant des méthodes de modélisation non-linéaire à effets mixtes. Nous avons ainsi pu démontrer que les posologies utilisées chez les 26 nouveau-nés inclus dans notre étude atteignaient la cible préalablement déterminée (aire sous la courbe/concentration minimale inhibitrice [ASC/CMI 0-24] > 80), et qu’elles étaient donc probablement efficaces. De plus, nous avons observé que le linézolide semblait sécuritaire dans cette population. Nous nous sommes ensuite intéressés aux infusions prolongées de pipéracilline-tazobactam en pédiatrie. Déjà bien décrite dans la population adulte, l’utilisation d’infusions prolongées permet d’optimiser l’efficacité des bêta-lactamines puisque cette dernière dépend du temps où les concentrations plasmatiques sont supérieures à la concentration minimale inhibitrice (ƒt > CMI). Comme aucune posologie n’était établie en pédiatrie, nous avons d’abord effectué une étude de simulation où nous avons déterminé les posologies dites « optimales » en utilisant les paramètres pharmacocinétiques décrits en pédiatrie. Nous avons par la suite effectué une étude pharmacocinétique prospective où les posologies préalablement établies ont été administrées à 89 enfants de deux mois à six ans, duquel 79 ont eu des prélèvements sanguins pour déterminer les concentrations plasmatiques. Deux modèles pharmacocinétiques de population distincts (pipéracilline et tazobactam) ont été développés en utilisant la modélisation non-linéaire à effets mixtes. Des simulations ont par la suite été effectuées en utilisant le modèle final de la pipéracilline pour déterminer les posologies optimales selon l’âge. Pour des bactéries avec une CMI à 16 mg/L, nous avons observé que des infusions prolongées étaient nécessaires pour atteindre notre cible préalablement déterminée (ƒt > CMI > 50%) chez les enfants de six mois à six ans (130 mg/kg/dose toutes les 8 heures administré sur 4 heures), alors que des durées d’infusion standard de trente minutes étaient suffisantes chez les nourrissons de deux à six mois (75 mg/kg/dose toutes les 4 heures administré sur 30 minutes). Notre étude supporte également la faisabilité et l’innocuité des infusions prolongées en pédiatrie.Severe sepsis remains one of the most important causes of pediatric mortality around the world. Bacterial infections represent the most common cause, and effective treatment depends on the prompt administration of antibiotics. However, we observe a concerning decrease in susceptibility to antibiotics over the last decades, prompting us to reevaluate our antibiotics use. New antibiotics or novel ways of administering currently available antibiotics more efficiently are the two main alternatives when facing increased antibiotic resistance. In both cases, pharmacokinetic (PK) modeling represents an invaluable tool to guide dosing. However, PK studies in children are challenging. We used minimal risk methods to study two different antibiotics in children: Linezolid, a new oxazolidinone antibiotic that was administered to premature neonates, and piperacillin-tazobactam, a frequently used beta-lactam that we administered in a novel way using extended infusions. First, we conducted a single-center retrospective PK study of linezolid in premature neonates in the neonatal intensive care unit of the CHU Sainte-Justine. We built a population PK model using nonlinear mixed-effects modeling with plasmatic concentrations collected for therapeutic drug monitoring per standard of care. We were able to demonstrate that the dosing regimens used in the 26 neonates included in our study reached our established target (area under the curve over the minimal inhibitory concentration [AUC/MIC 0-24] > 80), and, therefore, were deemed efficient. Moreover, we collected adverse events and found that linezolid administration appeared safe in this population. We then focused on piperacillin-tazobactam extended infusions in children. Beta-lactams efficacy depends on the fraction of time that concentrations are above the MIC (ƒt > MIC). Extended infusions are a simple way to achieve higher ƒt > MIC and are well studied in adults. Based on published piperacillin-tazobactam PK parameters in children, we first conducted a simulation PK study to establish optimal extended infusions dosing in children. We then conducted a single-center prospective PK study where the established dosing regimens were administered to 89 children from two months to six years old. Of those, 79 children contributed plasma PK samples. Two PK models (piperacillin and tazobactam) were developed using nonlinear mixed-effects modeling. Simulations were conducted using our final piperacillin model, allowing us to determine optimal dosing regimens according to age. For bacteria with MICs up to 16 mg/L, extended infusions (130 mg/kg/dose every 8 hours infused over 4 hours) were needed in children six months to six years old to reach our established target (ƒt > MIC > 50%), whereas standard 30 minutes infusion (75 mg/kg/dose every 4 hours infused over 30 minutes) were adequate in infants two months to six months old. Our study also supported the feasibility and safety of extended infusions in young children