Correlazione tra stato mutazionale di MC1R ed outcomes clinici in pazienti (pts) affetti da melanoma metastaticoBRAF-mutati (MM) trattati con farmaci anti-BRAF

Introduzione:Melanocortin 1 receptor (MC1r) è un gene altamente polimorfico, responsabile dei diversi fototipi cutanei, codificante per un recettore di membrana che attiva la via dell’AMPciclico il cui ruolo è centrale nella melanogenesi. Alcune varianti alleliche, cosiddette “R”, di MC1r determinano una compromissione funzionale del recettore e si associano al fototipo RHC (red hair color) caratterizzato da pelle chiara, ridotta capacità abbronzante e aumentato rischio di melanoma. La stimolazione di MC1r determina, inoltre, la trans-attivazione di c-KIT, testimoniando un cross-talk con il pathway di MAPK, mentre è dibattuta l’associazione tra BRAFV600 e MC1r R(1). Non è nota l’eventuale influenza delle varianti MC1r sulle caratteristiche cliniche dei pts con MM BRAF mutati trattati con BRAF inibitori. Materiale e metodi: Su sangue periferico di 29 pts con MM BRAF-mutato (27 V600E, 2 V600K) trattati con inibitori BRAF abbiamo valutato, mediante sequenziamento il profilo genico di MC1R. In relazione alla presenza o meno di varianti MC1r implicanti compromessa funzione recettoriale (“R” o almeno 2 mutazioni “r”) abbiamo suddiviso i pts in due gruppi (A e B) valutandone le caratteristiche cliniche (età alla diagnosi, intervallo libero da metastasi [DFS], stadio M, coinvolgimento del SNC, risposta all’anti-BRAF, intervallo libero da progressione [PFS] e sopravvivenza dall’inizio del trattamento [OS]). Risultati: 9 pts (31%) presentavano varianti MC1r non funzionanti (8 “R”, 1 “rr”) (gruppo A). In questo gruppo l’età mediana alla diagnosi era più alta dei pts del gruppo B (58 [25-82] vs 43 [25-73] anni) e la DFS più bassa (8 [0-48] vs 18[0-80] mesi). La percentuale di pz con stadio M1c e con coinvolgimento del SNC era simile nei due gruppi A e B ( rispettivamente 66% vs 65% e 22% vs 25%) così come la modalità d’impiego dell’antiBRAF (in I linea nel 45% gruppo A, 50% gruppo B). La risposta alla terapia era più alta nel gruppo B rispetto ad A (90% vs 55%) così come la PFS mediana (7 mesi [3-18] vs 4 mesi [1-17]) e la OS mediana (12 [4-22] vs 7 mesi [1-17]). Conclusioni:Seppure su una casistica limitata, i nostri dati preliminari hanno mostrato la presenza di una forte correlazione tra presenza di mutazioni non funzionanti di MC1r e peggiori outcomes clinici in pts trattati con anti-BRAF. La comprensione della correlazione funzionale di tali varianti MC1r sulla pathways di segnale PI3K/AKT (2) che controlla la proliferazione e la differenziazione melanocitaria può contribuire a fare luce sui meccanismi di resistenza alla target therapy con BRAF inibitori. Bibliografia 1. Herraiz C, Journé F, Abdel-Malek Z, Ghanem G, Jiménez-Cervantes C, García-Borrón JC. Signaling from the Human Melanocortin 1 Receptor to ERK1 and ERK2 Mitogen-Activated Protein Kinases Involves transactivation of cKITMolEndocrinol. 2011; 25(1): 138–156. 2. Cao J, Wan L, Hacker E, Dai X, Lenna S, Jimenez-Cervantes C, Wang Y, Leslie NR, Xu GX, Widlund HR, Ryu B, Alani RM, Dutton-Regester K, Goding CR, Hayward NK, Wei W, Cui R. MC1R Is a Potent Regulator of PTEN after UV Exposure in Melanocytes.Mol Cell. 2013; 51(4):409-2