Antivirusni lijekovi za COVID-19

Pandemija COVID-19 jedna je od najvećih zdravstvenih i ekonomskih prijetnji globalnoj zajednici u posljednje vrijeme. Izazvana je virusom SARS-CoV-2, čija je struktura i funkcija u zadnje dvije godine detaljno istražena i opisana od strane mnogih autora. Postoje četiri glavna strukturna proteina, a to su„spike“ protein (S), protein ovojnice (E), protein nukleokapside (N) i membranski protein (M). Osim njih, postoje i nestrukturni proteini koji sudjeluju u koracima virusnog ciklusa, poglavito u replikaciji i transkripciji, te ulaze u interakciju s imunološkim sustavom domaćina. Među njima najistraženiji su glavna proteaza (Mpro) i RNA-ovisna RNA-polimeraza (RdRP). Njihovom inhibicijom postiže se dobar klinički učinak. Unatoč tome, trenutačne terapijske mogućnosti nisu zadovoljavajuće i ima puno mjesta, ali i ambicije za napredak. U ovome radu opisani su lijekovi koji ciljaju Mpro i RdRP, no ukratko su napomenute i druge moguće terapijske mete, tj. molekule koje sudjeluju u virusnom ciklusu SARS-CoV-2 za koje bi se u budućnosti mogli, ili se već razvijaju ciljani lijekovi ili cjepiva. Tu pripadaju „spike“ protein, protein N, protein E i PLpro te razni pomoćni proteini. Patogeneza COVID-19 podijeljena je u tri kliničke faze; pulmonalnu, proupalnu i protrombotsku fazu. Svaka od faza obilježena je svojim uzrocima, mehanizmom i kliničkim manifestacijama. Potrebno je moći presuditi trenutnu fazu pacijenta radi liječenja jer svaka od faza ima svoje skupine lijekova koji bi tijekom nje mogli biti djelotvorni, dok bi u drugim fazama mogli biti i štetni. Remdesivir je predlijek strukture monofosfatnog analoga adenozina. Djeluje mehanizmom odgođenog prekida sinteze lanca, dakle inhibira funkciju RdRP. Uzrok prekidu sinteze RNA lanca sterički je smetnja supstituenta 1'-CN ugrađenog remdesivir-monofosfata i aminokiseline S861 što onemogućava translokaciju RdRP na sljedeću poziciju nizvodno. Molnupiravir je oralno dostupan izopropilesterski predlijek ribonukleozidnog analoga β-D-N 4 -hidroksicitidina. Mehanizam djelovanja molnupiravira u liječenju COVID-19 objašnjen je mehanizmom letalne mutageneze. Njome dolazi do tranzicija C u U i G u A, a one su pak bazirane na tautomeriji molnupiravira; amino-M tautomer tvori par s gvaninom, a imino-M tautomer tvori par s adeninom. Ključan aspekt ovog mehanizma je da ne prekida sintezu novog RNA lanca, no dovodi do mutacija u novonastalom genomu što onemogućava daljnje funkcioniranje virusa. § Sažetak viii Matko Petrović Završni rad Favipiravir strukturno je sličan gvaninu, no sadrži pirazinski prsten. Mehanizam djelovanja nedovoljno mu je objašnjen. Može djelovati prekidom transkripcije, odnosno inhibicijom funkcije RdRP, poput remdesivira, no pokazana je i da može djelovati mehanizmom letalne mutageneze, poput molnupiravira. Nirmatrelvir novi je oralno dostupan antivirusni lijek. Inhibira djelovanje Mpro , odnosno cijepanje poliproteina pp1a i pp1ab na nestrukturne proteine, koji su pak bitni za cjelokupno funkcioniranje virusa u stanicama domaćina. Primjenjuje se u kombinaciji s ritonavirom te je njihova kombinacija nazvana Paxlovid. Ritonavir nema djelovanja protiv Mpro. On je inhibitor proteaze virusa humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1), ali ključno je da inhibira i CYP3A4, enzim koji najvećim udjelom sudjeluje u razgradnji nirmatrelvira