Neurobiology of gambling disorder and alcohol use disorder comorbidity : preclinical study

Gambling disorder is considered a behavioral addiction that combines reward with executive decision-making processes in a complex and fascinating way. Gambling disorder overlaps with various psychiatric diseases, and comorbidity with alcohol use disorder and other substance use disorders is significant in its etiology. As in drug addictions, the dopaminergic mechanisms play a significant role in the neurobiology of gambling disorder. Clinical studies with opioid antagonist naltrexone also suggest that the opioidergic mechanism may have a role in modulating gambling behavior, especially in the gambler subgroup with a family history of alcoholism. Currently, treatment of gambling disorder mostly relies on psychotherapeutic approaches, and no significant achievements in drug development have been made. The main aim of the research was to validate a preclinical model of probability-based risky decision-making and investigate differences in dopaminergic and opioidergic mechanisms in decision-making behavior between AA (Alko Alcohol) and Wistar rats. The additional aim was to clarify the role of the nucleus accumbens in risky decision-making and develop a model to screen drug targets in gambling disorder. AA rats were used to represent a group of individuals with a genetic preference for alcohol use disorder, and a standard laboratory rat strain, Wistar, was chosen to represent the normal heterogenic population of gamblers. The decision-making of rats was studied in a probabilistic discounting task, which allows us to examine rats’ behavior at different levels of uncertainty. In the task, rats went through operant lever pressing training where different sized sucrose rewards guided the lever choices. The probability of gaining rewards changed slowly to a level where choosing the smaller reward was the most profitable option. After training, the effects of dopaminergic and opioidergic drugs on decision-making behavior were studied. In this research, we completed the aim to validate an animal model for studying the probability-based risky decision-making behavior and showed that D-amphetamine acts as a valid promoter for “gambling-like” behavior in rats. Results indicate that dopaminergic modulation of probability-based risky decision-making is pronounced in AA rats compared to Wistar. In the case of the opioidergic mechanisms, the results were ambiguous, and thus exact predictions of the relevance of opioids could not be made based on this study. The role of nucleus accumbens dopaminergic functions as a modulator of risky decisions was verified, but naltrexone’s effect on reducing risky decisions failed to show any promising results, indicating that the role of the opioid antagonist in the pharmacotherapy of gambling disorder is focused more on decreasing the overall motivation to gamble than modulating the risky decision-making in gambling. These studies create a platform for future studies aiming to point out the specific neurobiological mechanisms that control the behavior of the gambler subgroup with a genetic vulnerability to alcohol use disorder.Rahapeliriippuvuus on toiminnallinen riippuvuus, jossa aivojen palkitsemismekanismit yhdistyvät päätöksentekoprosesseihin monimutkaisella ja kiehtovalla tavalla. Rahapeliriippuvuuden komorbiditeetti useiden psykiatristen sairauksien sekä alkoholi- ja päihderiippuvuuksien kanssa on merkittävä. Kuten päihderiippuvuuksissa, aivojen dopamiinijärjestelmä näyttelee merkittävää osaa rahapeliriippuvuuden neurobiologiassa. Lisäksi kliiniset tutkimukset opioidiantagonisteilla viittaavat siihen, että myös aivojen opioidijärjestelmällä on osuutta pelaamiskäyttäytymisen säätelyssä, etenkin yksilöillä, joilla on geneettinen alttius alkoholiriippuvuudelle. Tällä hetkellä rahapeliriippuvuuden hoito perustuu psykoterapeuttisiin menetelmiin, eikä lääkekehityksessä ole saavutettu merkittäviä edistysaskelia. Tutkimuksen päätavoitteena oli validoida riskipäätöksenteon prekliininen malli ja tutkia dopaminergisten ja opioidergisten mekanismien eroavaisuuksia runsaasti alkoholia juovien AA-rottien ja tavallisten Wistar-rottien riskipäätöksenteko-käyttäytymisessä. Lisätavoitteena oli selventää accumbens-tumakkeen roolia näissä prosesseissa ja kehittää mallia pidemmälle lääkeainekandidaattien seulomiseksi. AA rotat valittiin mallintamaan yksilöitä, jolla on geeneettinen alttius alkoholiriippuvuudelle ja Wistar rotat valittiin puolestaan edustamaan heterogeenistä populaatiota. Rottien päätöksentekokäyttäytymistä tutkittiin laskevan todennäköisyyden mallilla, joka mahdollistaa päätöksenteko-käyttäytymisen tarkastelun eri todennäköisyyksien asteilla. Mallin perustavanlaatuinen idea on, että rotat opetetaan suorittamaan itseannostelua laskennallisesti eriarvoisten sokeripalkintojen avulla. Kun rotat oppivat suoriutumaan itseannostelusta tavalla joka vertautuu ihmisten päätöksentekoon vastaavissa todennäköisyystilanteissa, voidaan lääkeaineiden vaikutusta tutkia tähän käyttäytymiseen. Tutkimuksen tavoite mallin validoinnissa onnistui ja osoitimme että aivojen dopamiinimekanismeja aktivoiva D-amfetamiini toimii luotettavana riskipäätöksenteon modulaattorina. Tulokset viittaavat siihen, että AA rotilla päätöksentekoprosessien dopaminerginen säätely on korostunutta verrattuna Wistar rottiin. Lisäksi vahvistimme accumbens-tumakkeen dopaminergisten mekanismien roolin AA-rottien riskipäätösten säätelyssä. Opioidergisten mekanismien osalta tulokset viittavat opioidiantagonisti naltreksonin roolin olevan riskipäätöstentekoprosesseissa vähäinen ja että sen teho rahapeliriippuvuuden hoidossa perustuu todennäköisesti yksinomaan rahapelihimoa vähentävään vaikutukseen. Tutkimuksen tulokset luovat pohjan tuleville tutkimuksille joissa voidaan syventyä spesifisiin neurobiologisiin mekanismeihin jotka säätelevät alkoholiriippuvuudelle geneettisesti alttiiden rahapeliriippuvaisten pelaamiskäyttäytymistä