Méthodes d'analyse des essais cliniques en médecine personnalisée

Treatment effects are assessed in clinical trials on multiple endpoints independently and without allowing individualization of the response to treatment. Series of N-of-1 trials permit such individualization but combined analysis is still not possible. The first objective was to analyze PROFIL, a series of N-of-1 trials assessing the effect of sildenafil in Raynaud’s Phenomenon, with the use of mixed effects models in a Bayesian framework. We showed a high overall efficacy probability for sildénafil but with small and non relevant effect size. Individual effects were highly variable. The second objective was to evaluate the Net Benefit estimated from Generalized Pairwise Comparisons (GPC) when treatments effects are delayed in time or when endpoints are correlated, after having shown how it was possible to use this metric to evaluate a benefit-risk balance in a randomized oncology trial. The Net Benefit is modified by such correlations and the GPC estimation method is unbiased. The third objective was twofold : to extend the GPC method to be able to estimate a Net Benefit at both individual and population levels in series of N-of-1 trials, while allowing the integration of patient preferences in the estimation of this metric. This extension was illustrated by reanalyzing the PROFIL series.Les effets des traitements sont évalués dans des essais cliniques sur plusieurs critères de jugements indépendamment et sans permettre d’individualiser la réponse au traitement. Les séries d’essais de taille 1 permettent l’individualisation mais pas l’analyse combinée de cet effet. Le premier objectif de ce travail était l’analyse de PROFIL, une série d’essais de taille 1 testant le sildénafil dans le phénomène de Raynaud, en utilisant des modèles mixtes dont les paramètres étaient estimés en inférence Bayésienne. Cette analyse a mis en évidence une probabilité élevée d’efficacité du sildénafil au niveau populationnel mais avec une ampleur d’effet faible. Les effets individuels étaient très variables. Le second objectif de ce travail était l’évaluation de la métrique du Bénéfice Net estimé par la méthode des comparaisons par paires généralisées (GPC) lorsque les effets des traitements sont retardés dans le temps ou lorsque les critères de jugement sont corrélés entre eux, après avoir montré comment il était possible d’utiliser cette métrique pour évaluer une balance bénéfice-risque dans un essai randomisé en oncologie. Le Bénéfice Net est modifié par la corrélation entre critères et la méthode des GPC l’estime sans biais. Le troisième objectif de ce travail était double : il s’agissait d’étendre la méthode des GPC afin de pouvoir estimer un Bénéfice Net aux niveaux individuel et populationnel dans les séries d’essais de taille 1, tout en permettant l’intégration des préférences des patients à l’estimation de cette métrique. L’illustration de cette extension était réalisée via la réanalyse de la série PROFIL